INSUFFICIENZA RENALE ACUTA NEL NEONATO

Redazione: Dr.ssa F. Meroni
Approvazione: Dr. R. Bellù
Data: 10/12/2010

L'insufficienza renale acuta (IRA) è una complicanza comune nel decorso del neonato patologico; sebbene l'epidemiologia del problema sia ancora di difficile definizione, i dati più recenti ne riportano un'incidenza variabile tra il 6 e il 24% di tutti i ricoveri in Terapia Intensiva Neonatale, con una mortalità compresa tra il 10 e il 60%.
[A. Drukker (2002) Renal aspects of the term and preterm infant: a selective update. Current Opin Pediatr 14:175-82] [S.P. Andreoli (2004) Acute renal failure in the newborn. Semin Perinatol 8:112-23]

L'insufficienza renale acuta può essere definita come l'insieme dei sintomi e dei segni dovuti ad un'acuta riduzione della filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) con alterazione funzionale del rene nella regolazione del volume e della composizione dei fluidi extra-cellulari.

Non esistono, ad oggi, univoche indicazioni per la diagnosi di IRA nel neonato e tale condizione risulta, pertanto, di difficile definizione. [D.J. Askenazi (2009) Acute kidney injury in critically ill newborns: what do we know? What do we need to learn? Pediatr Nephrol 24:265-74]

OLIGURIA
Il sospetto di insufficienza renale viene spesso posto di fronte ad una contrazione della diuresi; si definisce oliguria una diuresi < 1 ml/kg/h dopo la prima giornata di vita sia nel neonato a termine che nel neonato pre-termine ed assume significatività clinica quando protratta per oltre 12 ore.
Anche in presenza di una diuresi < 0,5 ml/kg/h per 6 ore, molto indicativa di compromissione della funzionalità renale, la maggior parte degli autori concorda sul fatto che l'oliguria non sia un elemento sufficientemente specifico per la diagnosi di IRA perchè funzione di troppe variabili.
[L.M. Ravindra (2007) Acute Kidney Injury Network: report of an iniziative to improve outcomes in acute kidney injury. Critical Care 11:R31]
Pertanto, ad oggi, l'oliguria deve essere considerata un elemento di forte sospetto clinico, la cui interpretazione non può tuttavia prescindere da una serie di considerazioni:

• nei neonati sani a termine la prima minzione può verificarsi fino alla 24° ora di vita;
• i neonati VLBW presentano una fisiologica fase di oliguria intermittente, caratterizzata dall'assenza di segni di ritenzione idrica e di squilibri elettrolitici, che si risolve spontaneamente nei primi 5 giorni di vita; [J.B. Gouyon (2000) Management of acute renal failure in newborns. Pediatr Nephrol 14:1037-44]
• la diuresi deve essere contestualizzata nel quadro clinico del paziente: stato d'idratazione, farmaci somministrati, corretto utilizzo/funzionamento dei presidi medici (es. catetere vescicale, metodi non invasivi di monitoraggio della diuresi quantitativa ecc.);
• circa 1/3 dei casi di IRA non presenta oliguria.

Quando non è presente l'oliguria, il sospetto di IRA deve essere posto sulla base di un'attenta valutazione anamnestica e clinica, soprattutto quando presenti alcune alterazioni biochimiche:

Comuni alterazioni biochimiche plasmatiche nell'insufficienza renale acuta: l'iponatremia è da diluizione nell'IRA oligo-anurica, ma può essere legata a perdita renale nell'IRA non oligo-anurica. I livelli di cloro possono essere ridotti, da diluizione o perdita, ma possono essere paradossalmente elevati come conseguenza dell'acidosi metabolica.
[Haycock (2003) Management of acute and chronic renal failure in the newborn. Semin Neonatol 8:325-34]

GLOMERULAR FILTRATION RATE
Elemento fondamentale per la diagnosi di IRA è la documentazione di una riduzione della filtrazione glomerulare (GFR), indipendentemente dalla presenza di oliguria.
Di storica importanza, ma ancora orfano di validazione scientifica in ambito neonatale è il calcolo della filtrazione glomerulare mediante la formula di Schwartz:
GFR (ml/min/1,73mq) = k x L (cm) : sCrea (mg/dl)
[Schwartz (1976) A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine. Pediatrics 58:259-263]

k = 0,45 nel neonato a termine
[Schwartz (1984) A simple estimate of glomerular filtration rate in full-term infants during the first year of life. J Pediatr 104:849-854]

k = 0,33 nel neonato pre-termine
[Luc, Schwartz (1986) A simple estimate of glomerular filtration rate in low birth weight infants during the first year of life: noninvasive assessment of body composition and growth. J Pediatr 109:698-707]

Limiti della formula di Schwartz nel calcolo del GFR:

• eccesso di massa grassa;
• malnutrizione con deficit di massa magra;
• gravi deformità fisiche (con alterazione della superficie corporea);
• rapida evoluzione della funzionalità renale (più attendibile nell'insufficienza renale cronica).

Tabella 1: GFR in bambini sani determinate attraverso clearance dell'inulina [Schwartz (2007) Glomerular filtration rate measurement and estimation in chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 22:1839-48]



CREATININA
Nella diagnosi di IRA, tuttavia, il calcolo della GFR è attualmente sostituito da un indicatore plasmatico della filtrazione glomerurale, comunemente utilizzato come marker della funzionalità renale: la creatinina.

La creatinina nel neonato
Durante la gravidanza il rene del nascituro svolge un ruolo secondario nel mantenimento dell'omeostasi fetale, essendo essa garantita quasi esclusivamente dagli scambi materno-fetali assicurati a livello placentare; alla nascita, pertanto, la composizione plasmatica del neonato riflette quasi interamente quella materna.
Con la nascita, i valori di creatinina divengono espressione esclusiva della funzionalità renale del neonato e presentano, nei primi giorni di vita, un andamento inusuale: si mantengono persistentemente sovrapponibili a quelli materni nel neonato a termine e sono addirittura in aumento rispetto ai valori materni al parto nel neonato pre-termine. Questo andamento non deve essere considerato espressione di alterata funzionalità renale, ma è dovuto ad un riassorbimento tubulare della creatinina a livello dei reni immaturi; tale fenomeno, esclusivo della specie umana, è tanto più significativo e a tardiva risoluzione (fino a 2-3 settimane dalla nascita) quanto minore è l'età gestazionale alla nascita. [Guignard (1999) Why do newborn infants have a high plasma creatinine? Pediatrics 103(4):e49-52]

Pertanto, l'andamento della creatinina è caratterizzato, nel neonato a termine, dalla persistenza di valori sovrapponibili a quello materno alla nascita nelle prime 24 - 48 ore di vita, cui segue una discesa abbastanza rapida fino al raggiungimento dei valori neonatali fisiologici (circa 0,4 mg/dl) in circa 7 giorni (Figura 1)(1) ; nel neonato pre-termine, invece, si osserva, nei primi giorni di vita, addirittura un transitorio incremento della creatinina rispetto ai valori materni alla nascita, con un picco verso la 4° giornata, seguito da un graduale declino fino ai valori fisiologici in relazione all'età gestazionale alla nascita in circa 3-4 settimane di vita (Figure 2-4).

(1) Creatinina mg/dl x 88,4 = umol/l



Figura 1: Plasma creatinine concentration in the first weeks of life of neonates with various birth weights [Drukker (2002) Renal aspect of the term and preterm infant: a selective update. Curr Opin Pediatr 14:175-182, adapted with permission from Bueva (1994) Renal function in preterm neonates. Pediatr Res 36:572-577]



Figura 2: Serum creatinine concentration in preterm neonates with gestational age ≤32 weeks [Gallini (2000) Progression of renal function in preterm neonates with gestational age &#8804;32 weeks. Pediatr Nephrol 15:119-124]



[Thayyil (2008) A gestation- and postnatal age-based reference chart for assessing renal function in extremely premature infants. J Perinatol 28:226-229]



La creatinina plasmatica può essere considerata indicativa di insufficienza renale acuta nel neonato quando:

• si mantiene > 1,5 mg/dl per oltre 24 - 48 ore indipendentemente dall'età post-concezionale e post-natale; [Subramanian (2008) Acute renal failure in neonates. Indian J Pediatr 75:385-91; Haycock (2003) Management of acute and chronic renal failure in the newborn. Semin Neonatol 8:325-34; Gouyon (2000) Management of acute renal failure in newborn. Pediatr Nephrol 14: 1037-44]
• incrementa progressivamente(a) rispetto ai valori attesi per età post-concezionale e post-natale;
• non scende sotto il valore di creatinina plasmatica materna entro 5-7 giorni dalla nascita nel neonato a termine e 3-4 settimane nel neonato pre-termine.
  

I suddetti criteri, tuttavia, non hanno valore assoluto e vanno inquadrati nell'ambito di quanto precedentemente illustrato, soprattutto per quanto riguarda il neonato pre-termine che, nei primi giorni di vita, a causa del fisiologico riassorbimento tubulare, può presentare una creatinina plasmatica fino a 1,5 volte il valore materno alla nascita (Figure 2 - 4) con raggiungimento del valore relativo alla funzionalità renale del neonato in modi e tempi variabili, fino a 3 - 4 settimane dalla nascita.
Nella pratica clinica, quindi, per porre diagnosi di IRA l'unico metodo attualmente indicato (anche se ancora lontano dall'ideale), sia nel neonato a termine che nel neonato pre-termine, è il dosaggio plasmatico ripetuto della creatinina, in modo da poterne osservare l'incremento* o la mancata riduzione nel tempo (entro 1 settimana dalla nascita nel neonato a termine, entro 3 - 4 settimane nel neonato pre-termine). [Gouyon (2000) Management of acute renal failure in newborn. Pediatr Nephrol 14: 1037-44; Drukker (2002) Renal aspects of the term and preterm infant: a selective update. Curr Opinion Pediatr 14:175-82]
(a)anche se non condiviso da tutti gli autori, in letteratura viene talvolta riportato come indicativo un incremento della creatinina plasmatica > 0,3 mg/dl/die.

Limiti della creatinina quale marker del GFR:

• la sua concentrazione plasmatica non si altera fino alla perdita di oltre il 25 - 50% della funzionalità renale;
• a bassi valori di GFR sovrastima la funzionalità renale perché viene escreta nelle urine a livello tubulare;
• ha un range di normalità molto ampio, correlato all'età gestazionale, a quella post-natale, alla massa muscolare e allo stato di idratazione;
• nella pratica clinica l'interpretazione dei suoi valori plasmatici non può prescindere da un più completo inquadramento clinico e biochimico del neonato, entro il quale deve essere contestualizzata.

La funzionalità renale è garantita da un'adeguata perfusione glomerulare, da un'integra funzionalità delle strutture renali e dalla regolare pervietà delle strutture a valle; pertanto, un'alterazione della funzionalità renale può essere causata da (Tabella 2):

• insufficiente perfusione glomerulare, IRA pre-renale - 85%;
• danno parenchimale renale, IRA renale - 12%;
• ostruzione delle vie urinarie, IRA post-renale - 3%.

[Hentschel R (1996) Renal insufficiency in the neonatal period. Clin Nephrol Jul;46(1):54-8]


Tabella 2: Eziologia dell'insufficienza renale acuta nel neonato

IRA pre-renale

Ipovolemia

• disidratazione
• perdita gastro-intestinale
• emorragia
• perdita nel terzo spazio
• diabete insipido neurogenico o centrale

Ipoperfusione

• deficit di pompa (sofferenza ipossico-ischemica)
• ipotensione
• sepsi
• persistente pervietà del dotto arterioso
• tamponamento cardiaco

Trasfusione feto-fetale (gemello donatore)

IRA renale

Necrosi tubulare acuta

• sofferenza ipossico-ischemica
• farmaci (es. amino-glicosidi, indometacina, amfotericina B)
• tossine endogene (es. rabdomiolisi, emoglobinuria)
• sepsi
• ipovolemia grave

Lesioni vascolari

• trombosi aortica o dell'arteria renale
• trombosi della vena renale
• farmaci materni (es. FANS, ACE-inibitori, indometacina)

Anomalie parenchimali congenite

• agenesia renale
• ipoplasia/displasia renale
• patologia cistica del rene (es. rene policistico)

Pielonefrite

• Morte intra-uterina di un gemello

IRA post-renale

Ostruzione della giunzione pelvi-ureterale

• congenita solitaria
• bilaterale (es. 'fungus balls' da Candida a.)
  

Ostruzione ureterale bilaterale
Alterazioni vescicali (es. vescica neurologica o in esiti di farmaco-terapia)
Ostruzione uretrale

La terapia dell'insufficienza renale acuta nel neonato è primariamente eziologica (Tabella 2) e si basa sulla precoce identificazione della causa scatenante e sulla tempestiva attuazione dei relativi interventi terapeutici per il ripristino di una regolare funzionalità renale con tutte le implicazioni prognostiche che ne derivano.
Collateralmente, in attesa della diagnosi eziologica e/o dell'efficacia della relativa terapia, il neonato con IRA deve essere sottoposto ad un'attenta gestione medica sostitutiva e correttiva della compromessa funzionalità renale, per l'elevata morbilità e mortalità delle conseguenze ad essa connesse.

Il primo passo nella gestione del neonato con IRA è la precoce definizione della causa scatenante: a tal fine è indispensabile identificare quanto prima la sede di compromissione della funzionalità renale (pre-renale, renale o post-renale) e orientare in tale ambito le successive indagini che consentano di arrivare alla diagnosi eziologica.
I primi elementi che possono guidare il clinico verso l'identificazione eziologica dell'insufficienza renale sono l'anamnesi e la storia clinica del neonato, spesso gli unici sulla base dei quali indirizzare i primi interventi terapeutici (che non possono essere posticipati all'esito degli accertamenti di cui sotto, che potrebbero richiedere tempi di risposta relativamente lunghi).
E' innanzitutto importante, soprattutto di fronte ad un sospetto di IRA con oligo/anuria, escludere la presenza di una componente jatrogena (recente utilizzo di farmaci miorilassanti e/o oppiacei), quindi di una componente post-renale, rapidamente valutabile al letto del paziente mediante verifica del contenuto vescicale con l'esame clinico (palpazione dell'addome) e, se sospetto di globo vescicale, cateterismo vescicale(2). Di utilità, soprattutto se disponibile in tempi brevi, è una valutazione ecografica dell'apparato urinario, in grado di identificare o escludere la presenza di un'IRA post-renale, nonchè evidenziare elementi che orientino invece verso problematiche renali (lesioni vascolari, anomalie congenite, lesioni infiammatorie).
Escluse le componenti post-renali, la più delicata distinzione è quella tra IRA pre-renale e IRA renale, che richiede l'analisi di diversi elementi sia clinici che biochimici/strumentali.

Indici urinari
La distinzione tra IRA renale ed IRA pre-renale può avvalersi di una serie di indici urinari, tra cui il principale è la “frazione escreta del sodio” (FENa), cui seguono, come alternative, l'indice di insufficienza renale (RFI) e il sodio urinario:


(2)La spremitura manuale della vescica mediante pressione sovra-pubica dovrebbe essere evitata, soprattutto nel neonato pre-termine, per il rischio di reflusso vescico-ureterale e, più raramente, di lesioni vescicali e/o renali. [Suhas (2005) Renal Disease - Avery's Neonatology pathophysiology and management of newborn, 6th ed:981-1065]


L'importante pre-requisito è che il campione di urine per la misurazione degli indici deve essere raccolto prima di qualunque intervento terapeutico (compresi il fluid challenge e il/i bolo/i di furosemide), cosa non sistematicamente praticabile nei neonati con IRA oligo/anurica. Sono indicativi per IRA pre-renale e renale i seguenti valori (Tabella 3):


Tabella 3: Parametri per differenziare l'insufficienza pre-renale dall'insufficienza renale intrinsica [Subramanian (2008) Acute renal failure in neonates. Indian J Pediatr 75:385-91]

* nei neonati di età gestazionale &#8804; 32 settimane, c'è una fisiologica natriuresi legata all'immaturità dei tubuli renali, per cui il cut-off per la diagnosi di IRA renale è più elevato sia per quanto riguarda l'indice di insufficienza renale (> 8) che per quanto riguarda la frazione escreta del sodio (> 6%). [Ishizaki (1983) Evaluation of diagnostic criteria of acute renal failure in premature infants. Acta Paediatr Jpn 35:311-15]


Nella pratica clinica, tuttavia, non è infrequente che i tempi tecnici di risposta del laboratorio non siano compatibili con la tempistica d'intervento sul paziente; pertanto la distinzione tra IRA renale ed IRA pre-renale si deve avvalere di elementi che possano consentire risposte in tempi più brevi:

• anamnesi recente;
• accurata valutazione clinica (compenso cardio-circolatorio, perfusione periferica, volemia, stato d'idratazione muco-cutanea);
• approfondimento emodinamico (riempimento, contrattilità e flussimetria cardiaci).
  

Nella maggior parte dei casi tali elementi si rivelano sufficienti alla definizione eziologica dell'IRA. Nel caso in cui permanga incertezza diagnostica, previa esclusione di una condizione di scompenso cardiaco congestizio, l'indicazione è di praticare un bolo di soluzione fisiologica (fluid challenge) di 20 ml/kg in 2 ore seguito, se non ripristino della diuresi, da una singola somministrazione di furosemide 1-2 mg/kg (tale provvedimento potrebbe anche essere già terapeutico in caso di sospetta o già accertata IRA pre-renale da ipovolemia); in caso di IRA pre-renale è attesa la ripresa della diuresi in 2-3 ore (circa 2-3 ml/kg/h), se il neonato, clinicamente euvolemico, rimane oligo-anurico è molto verosimile la presenza di un'IRA renale (Allegato 1). [Gouyon (2000) Management of acute renal failure in newborn. Pediatr Nephrol 14:1037-44; Haycock (2003) Management of acute and chronic renal failure in the newborn. Semin Neonatol 8:325-34].

Una volta identificata la sede di compromissione della funzionalità renale (pre-renale, renale o post-renale), sarà possibile orientare in tal senso le successive indagini per arrivare alla definitiva diagnosi eziologica (Tabella 2).
In conclusione, le principali finalità diagnostiche nel neonato con IRA possono essere riassunte in:

• identificare i neonati con ostruzione del tratto urinario perché un tempestivo intervento di disostruzione migliora la prognosi;
• riconoscere prontamente l'IRA pre-renale (la più comune causa di insufficienza renale nel neonato), reversibile con la precoce somministrazione di liquidi;
• in caso di IRA renale, evitare un sovraccarico di liquidi e di elettroliti ed iniziare un trattamento che minimizzi morbilità e mortalità.

Di seguito, alcune considerazioni di particolare interesse nell'inquadramento dell'insufficienza renale del neonato: [Andreoli (2004) Acute Renal Failure in the Newborn. Semin Perinatol 28(2):112-23]

• nell'IRA pre-renale, il parenchima renale è intrinsecamente normale e la funzionalità renale è compromessa per una insufficiente perfusione ematica glomerulare.
  

Il rene è dotato di diversi meccanismi di compenso che consentono il mantenimento di una perfusione renale minima che, per quanto non sufficiente a garantire un'adeguata funzionalità dell'organo, è tuttavia indispensabile per la salvaguardia del parenchima: riduzione del tono delle arteriole afferenti con caduta delle resistenze vascolari renali, aumento della produzione e secrezione di catecolamine e prostaglandine ad effetto vaso dilatante e attivazione del sistema renina-angiotensina.
La salvaguardia del parenchima, garantita da questi meccanismi di compenso, consente la ripresa di una regolare funzionalità renale al ripristino di un'adeguata perfusione glomerulare. Se, però, la compromissione emodinamica è tale, per entità e/o durata, da compromettere anche i meccanismi di compenso renali, l'organo va incontro ad una progressiva sofferenza parenchimale con necrosi tubulare acuta; il ripristino della perfusione glomerulare, quindi, non consente più la ripresa della funzionalità renale e l'IRA pre-renale evolve in IRA renale.

• in caso di necrosi tubulare acuta, l'incremento della creatinina è molto rapido (circa 0,5 - 1,0 mg/dl/d); se il sospetto clinico/biochimico depone per tale patologia (Tabella 4), possono risultare di una certa utilità due indagini strumentali: ecografia renale (reni di dimensioni conservate con perdita della differenziazione cortico-midollare) e scintigrafia con Tc-99-Mag3 o DTPA (ritardato accumulo del tracciante a livello parenchimale e assenza di escrezione a livello del sistema collettore, Figura 5).
  

La prognosi di tale condizione è spontaneamente favorevole, anche se il ripristino di una regolare funzionalità renale può richiedere tempi estremamente variabili (da qualche giorno a qualche settimana) ed essere preceduto una fase poli-urica espressione di un non ancora ottimale riassorbimento tubulare di liquidi e soluti; in questa fase è indispensabile il mantenimento di un adeguato bilancio idro-elettrolitico, perché le conseguenti alterazioni acute della volemia o gravi dis-elettrolitemie potrebbero rendersi responsabili di un addizionale danno parenchimale renale.

Tabella 4: Valori tipici degli indici biochimici urinari nell'insufficienza prerenale e nella necrosi tubulare acuta [Haycock (2003) Management of acute and chronic renal failure in the newborn. Semin Neonatol 8:325-34]

Si rimanda alle indicazioni/linee guida relative alle diverse eziologie dell'IRA.

IRA renale
In caso di sospetta IRA renale (di cui la necrosi tubulare acuta rappresenta la forma più comune), gli obiettivi da perseguire sono:

• 1) diagnosi precoce e precoce terapia di eventuali componenti pre-renali, aggravanti la compromissione della funzionalità renale;
• 2) prevenzione del danno renale mediante cura della volemia extra-cellulare e della perfusione renale;
• 3) conversione dell'IRA oligo-anurica in IRA a diuresi conservata; tale obiettivo non è considerato da tutti gli autori utile per modificare la storia naturale dell'IRA renale in corso, ma, facilitando la terapia sostitutiva, ne riduce morbilità e mortalità. [Andreoli (2004) Acute Renal Failure in the Newborn. Semin Perinatol 28(2):112-23]

Farmaci ad azione renale

• Furosemide
  

Diuretico dell'ansa dotato di potente attività diuretica e saluretica che produce vasodilatazione renale aumentando la sintesi di prostaglandine vasodilatanti; inibisce, inoltre, la Na+/K+-ATPasi tubulare, limitando così il consumo di ossigeno a livello dei tubuli sottoposti a stress ipossiemico.
Posologia (e.v., i.m., p.o.): 1-2 mg/kg/die; al bisogno incrementare la posologia fino ad ottenere l'effetto desiderato.
L'utilizzo della furosemide nei neonati con insufficienza renale deve necessariamente essere preceduto da importanti considerazioni:

• alte dosi in corso di IRA ne aumentano l'ototossicità;
• nei neonati che non rispondono a medie dosi di farmaco, l'utilizzo di posologie più elevate non è giustificato (rapporto costo/beneficio sfavorevole);
• nei neonati che rispondono alla terapia, l'infusione e.v. in continuo (0.05-0.1 mg/kg/ora, al bisogno incrementabile fino a effetto desiderato) sembra essere di maggior efficacia e associata a minor tossicità rispetto alla somministrazione a boli.
  

[Andreoli (2004) Acute Renal Failure in the Newborn. Semin Perinatol 28(2):112-23]

• Mannitolo
  

Diuretico osmotico che incrementa il flusso urinario a livello tubulare e limita il danno cellulare mediante prevenzione dell'edema ed agendo come scavenger dei radicali liberi dell'ossigeno.
Posologia (e.v.): 0,5-1,0 g/kg in 5 minuti.
Effetti collaterali:

• iperosmolarità;
• elevato rischio di scompenso cardiaco congestizio nei neonati a rischio e/o già trattati con espansori di volume prima della terapia con mannitolo.

[Andreoli (2004) Acute Renal Failure in the Newborn. Semin Perinatol 28(2):112-23]

• Dopamina
  

L'utilizzo di dopamina a bassi dosaggi (0,5-5 mcg/kg/min) per migliorare la perfusione renale dopo un insulto ischemico è comune nelle Unità di Terapia Intensiva Neonatale. Sebbene tale inotropo incrementi l'afflusso ematico al rene inducendo vasodilatazione e possa aumentare l'output urinario stimolando la natriuresi (soprattutto se associato a furosemide), non ci sono studi che dimostrino in modo definitivo che sia utile nel ridurre l'incidenza della dialisi o di migliorare la sopravvivenza nei pazienti affetti da insufficienza renale acuta [Andreoli (2004) Acute Renal Failure in the Newborn.
Semin Perinatol 28(2):112-23], né che possa migliorare l'outcome renale nei neonati pre-termine trattati con indometacina [Barrington (2010) Dopamine versus no treatment to prevent renal dysfunction in indomethacin-treated preterm newborn infants (Review). The Cochrane Collaboration] La dopamina trova, invece, spazio nel trattamento dell'insufficienza renale acuta di neonati affetti da ipotensione o scompenso cardiaco in cui tale inotropo costituisce il cardine della terapia eziologica.

• Teofillina
  

Ci sono dati a supporto di un possibile ruolo della teofillina nel trattamento dell'insufficienza renale acuta del neonato:

• basse dosi di teofillina (0,5-1 mg/kg) sembrano prevenire l'insufficienza renale indotta dall'ipossia nei conigli neonati; [Toth-Heyn (2000) The stressed neonatal kidney; from pathophysiology to clinical menagement of neonatal vasomotor nephropathy. Pediatr Nephrol 14:227-39]
• la somministrazione di 1 mg/kg di teofillina nei neonati a rischio con insufficienza renale oligo-anurica migliora la filtrazione glomerulare e l'eliminazione urinaria di acqua; [Huet (1995) Effect of theophylline on renal insufficiency in neonates with respiratory distress syndrome. Intensive Care Med 21:511-14]
• la somministrazione di basse dosi di teofillina (1 mg/kg per 3 giorni) nei neonati pre-termine con RDS migliora l'output urinario, riduce l'incidenza di oligo-anuria e riduce i livelli di creatinina serica [Cattarelli (2006) A randomized, double blind, placebo controller trial of the effect of theophylline in prevention of vasomotor nephropathy in very preterm neonates with respiratory distress syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 91:F80];
• la somministrazione profilattica precoce di teofillina (5-8 mg/kg nella prima ora di vita) nel neonato a termine con asfissia peri-natale contribuisce a limitare l'entità del danno renale migliorandone la funzionalità senza collateralità a livello del sistema nervoso centrale [Jenik (2000) A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effects of prophylactic theophylline on renal function in term neonates with perinatal asphyxia. Pediatrics 105:E45. Bark (2005) Prophylactic theophylline to prevent renal dysfunction in newborns exposed to perinatal asphyxia - a study in a developing country. Pediatr Nephrol 20:1249.
  

Bhat (2006) Theophylline for renal function in term neonates with perinatal asphyxia: A randomized, placebo-controlled trial. J Pediatr 149:e180-e184], dati contrastanti con uno studio contemporaneo in cui è stata osservata una maggior incidenza di ipertensione polmonare persistente nel gruppo di neonati con asfissia peri-natale trattati con teofillina profilattica [Lemley (2006) Can theophylline prevent the development of renal dysfunction in neonates with severe asphyxia? Nature Clinical Practice Nephrology 2:196-197].
Tali dati, tuttavia, sono limitati e necessitano di ulteriore conferma; per tale motivo ad oggi la teofillina non rientra nel trattamento routinario dell'IRA neonatale.

Consiste nella terapia sostituiva/correttiva dell'alterata funzionalità renale in attesa della definizione eziologica e/o in attesa che la relativa terapia risolva la problematica di base, ma può anche rappresentare l'unica forma di terapia in caso di IRA intrinseca da cause non modificabili.

Bilancio dei fluidi e degli apporti energetici
L'apporto di liquidi deve essere limitato alla reintegrazione delle perdite:

insensibile water loss (IWL) + diuresi + other losses (e.g., gastro-intestinal, ..)

IWL neonato a termine: 25-30 ml/kg/die
neonato pre-termine 35 - 36+6 settimane di gestazione: 40-50 ml/kg/die
neonato pre-termine < 35 settimane di gestazione: vedi Calcolo perdite insensibili di acqua [Ultman (1987)
Computational model for insensible water loss for newborn. Pediatrics 79: 760-65]

Il bilancio idrico deve essere effettuato ogni 8 ore, meglio se accompagnato dalla valutazione del peso: gli apporti infusionali delle 8 ore successive consistono nella reintegrazione delle perdite (IWL + diuresi) delle 8 ore precedenti.
I minimali apporti idrici che spesso richiede un corretto bilancio dei fluidi non devono, però, comportare un inadeguato apporto energetico; è indispensabile continuare a fornire un corretto apporto calorico, per favorire l'anabolismo e prevenire il catabolismo che potrebbe accentuare l'iper-kaliemia, l'iper-fosfatemia e l'acidosi.
Al neonato critico deve essere garantito un accesso venoso centrale per l'infusione di soluzioni ad elevata osmolarità (per l'alta concentrazione di soluti in rapporto ai liquidi totali) che consentano:

• un apporto energetico pari a 100 kcal/kg/die in forma di glucosio e lipidi;
• un apporto proteico limitato a 1-2 g/kg/die.
  

Se il neonato è in grado di alimentarsi per via enterale, l'alimento da preferire è il latte materno il cui apporto calorico deve essere potenziato mediante fortificanti a base di lipidi o maltodestrine; se non c'è latte materno a disposizione, si deve prendere in considerazione una formula a basso contenuto di fosfato e a basso carico di soluti renali.
Nell'IRA oligurica, tuttavia, è difficile perseguire tali obiettivi nutrizionali, per cui non è infrequente e può essere tollerato un calo ponderale di circa 0,2 - 1% oltre la prima settimana di vita. L'impossibilità di soddisfare i fabbisogni nutrizionali del neonato per la ristrettezza degli apporti idrici che il quadro renale comporta rappresenta un'indicazione alla dialisi (vedi sotto).[Haycock (2003) Management of acute and chronic renal failure in the newborn. Semin Neonatol 8:325-34]

Iper-kaliemia (vedi anche protocollo sulle diselettrolitemie)
L'iper-kaliemia è una delle più pericolose complicanze dell'insufficienza renale, soprattutto nei neonati ELBW, particolarmente a rischio di dis-elettrolitemie per molteplici fattori: ridotta filtrazione glomerulare, perdita urinaria di elettroliti, acidosi, inadeguata risposta tubulare all'aldosterone. In corso di IRA, inoltre, l'iper-kaliemia si associa non infrequentemente ad acidosi metabolica, ipo-calcemia ed ipo-magnesemia, che ne potenziano gli effetti tossici sul muscolo cardiaco (Figura 6).



Figura 6: alterazioni elettrocardiografiche indotte dall'iper-kaliemia
Il primo intervento nella gestione dell'iper-kaliemia da IRA è sospendere ogni apporto di potassio (enterale e parenterale) e monitorare la kaliemia (3)(in fase di acuzie e in corso di trattamento q.4) e il tracciato ECG. Le opzioni terapeutiche sono elencate nella Tabella 5:

Tabella 5: trattamento dell'iper-kaliemia [Subramanian (2008) Acute renal failure in neonates. Indian J Pediatr 75:385-91]
(3)Nei neonati pre-termine senza complicanze respiratorie i valori di potassio nei primi 2 giorni di vita sono: 5,4 ± 0,9 mmol/l. [Fukuda (1989) Factors causing hyperkalemia in premature infants. Am J Perinatol 6:76-79]




Ca-gluconato, NaHCO3, salbutamolo e glucosio-insulina agiscono shiftando il potassio dal compartimento extra-cellulare a quello intra-cellulare, ma non lo eliminano dall'organismo. Sono, pertanto, interventi di efficacia solo temporanea, in attesa della risposta alla terapia eziologica o dell'emodialisi.

Le resine a scambio ionico (calcio/sodio polistirene sulfonato, es. Kayexalate sospensione 15 gr/60 ml: 4 ml/kg per os o rettale q.6) somministrate per via ora o rettale eliminano il potassio dall'organismo attraverso uno scambio ionico con il sodio e hanno, quindi, un effetto permanente; gli effetti collaterali consistono in iper-natremia e stipsi e nei neonati a rischio (ELBV) il loro utilizzo può comportare un'aumentata incidenza di occlusione intestinale, perforazione, enterocolite necrotizzante e necrosi intestinale.
[Gouyon (2000) Management of acute renal failure in newborns. Pediar Nephrol 14:1037-44; Ohlsson (1987) Complication following oral administration of Exchange resins in extremely low-birth-weight infants. Eur J Pediatr 146:571-74].
Pertanto, anche se il potenziale effetto lesivo delle resine a scambio ionico potrebbe essere limitato facendo seguire alla loro somministrazione un lavaggio con soluzione fisiologica che ne rimuova gli eccessi, in caso di persistente iper-kaliemia nel neonato a rischio è considerata più sicura l'emodialisi.

Ipo-natremia (vedi anche protocollo sulle diselettrolitemie)
L'ipo-natremia in corso di IRA riconosce 2 principali meccanismi ezio-patogenetici:

• eccesso di acqua libera (in caso di IRA con oligo-anuria), non c'è deficit di sodio;
• perdite renali (in caso di IRA senza oligo-anuria).

In caso di oligo-anuria (ovvero di eccesso di acqua libera) con Nat maggiore uguale 120 mEq/l il primo provvedimento, molto probabilmente l'unico necessario, è la restrizione dei liquidi (vedi paragrafo “Bilancio dei fluidi e degli apporti energetici”); in tale condizione l'apporto di sodio può essere mantenuto quale mantenimento per la giornata, in forma di sodio-cloruro o di sodio-bicarbonato in relazione all'equilibrio emoga-analitico.
In caso di IRA non oligo-anurica, le perdite renali possono essere consistenti (fino a 10 mmol/kg/die) e devono essere interamente rimpiazzate; la quantità di sodio da somministrare deve essere modulata in base ai valori plasmatici di natremia e al quadro clinico:

• se ipo-natremia asintomatica e Nat maggiore uguale 120 mEq/l, la correzione può essere lenta (in 24 ore) e basata sul calcolo del deficit di sodio:
  

Nat (mEq/l) = (Nat desiderato - Nat attuale) x peso (kg) x 0,8

• se ipo-natremia sintomatica (encefalopatia, letargia, convulsioni) o se Nat < 120 mEq/l:
  

NaCl 2,5 - 4 mEq/kg e.v. in 4-5 ore
fino al raggiungimento di una natremia maggiore uguale 125 mEq/l.

Acidosi
La correzione dell'acidosi metabolica è indicata in caso di pH < 7,20 e/o bicarbonati plasmatici < 12 mEq/l, assicurando un'adeguata ventilazione alveolare:

NaHCO3 e.v. 1 - 2 mEq/kg in 3-4 ore.

Prima di trattare l'acidosi, è indispensabile valutare i livelli di calcio totale e calcio ionizzato.
In condizioni fisiologiche , circa la metà del calcio totale è legata alle proteine plasmatiche mentre l'altra metà è libera in forma ionizzata e rappresenta la forma determinante il potenziale trans-membrana e il gradiente elettrochimico; l'acidosi incrementa la frazione di calcio ionizzato sul calcio totale.
In corso di IRA possono verificarsi due condizioni: ipo-calcemia ed acidosi metabolica, in tale circostanza il calcio ionizzato potrebbe risultare nei limiti della norma, a discapito, tuttavia, del patrimonio di calcio totale. La correzione dell'acidosi ripristina il fisiologico rapporto tra calcio ionizzato e calcio totale, riducendo così il valore di calcio ionizzato con rischio di crisi tetaniche o convulsive acute.

Iper-fosforemia
Se il neonato è in nutrizione enterale, la terapia è rappresentata dalla restrizione dietetica di fosforo (formule a basso contenuto di fosforo), eventualmente associata, se iper-fosforemia grave, alla somministrazione di calcio carbonato (50-150 mg/kg/die di Ca-elementare in 4-6 dosi, modulabile in base ai livelli plasmatici di P fino ad un massimo di 1 g/die) o altri composti a base di calcio per os come chelanti il fosforo per renderlo insolubile e ridurne l'assorbimento intestinale(4).
Se il neonato è nutrito per via parenterale, è indispensabile modulare l'apporto di fosforo in relazione all'andamento dei valori plasmatici.

Ipo-calcemia
Il monitoraggio della calcemia del neonato deve essere effettuato utilizzando il calcio ionizzato e non il calcio totale. Se ipo-calcemia grave/sintomatica, la terapia è: calcio gluconato 10% 0,5 - 1 ml/kg e.v. in bolo lento (circa 10 minuti), ripetibile q.6 fino a normalizzazione della calcemia.
(4)L'idrossido di alluminio non deve essere utilizzato nel neonato come chelante il fosforo per il rischio ad esso correlato di neuro-tossicità. [Haycock (2003) Management of acute and chronic renal failure in the newborn. Semin Neonatol 8:325-34]
La correzione dell'ipo-calcemia, tuttavia, è secondaria alla correzione dell'iper-fosforemia; la somministrazione di calcio in presenza di elevati livelli plasmatici di fosforo espone il neonato al rischio di calcificazioni ectopiche (rene, cuore, vasi sanguigni ecc.).

Ipertensione
Il sovraccarico idrico che spesso si accompagna all'insufficienza renale, può rendersi responsabile di uno stato ipertensivo lieve/moderato (Tabella 6):
Tabella 6: definizione di ipertensione neonatale (pressione arteriosa media - PAM) in base al peso alla nascita (PN) [G. Ardissino: Progetto Ipertensione nel Bambino - Children with Hypertension]



I dati riportati in Tabella 6 si riferiscono al 4° giorno di vita, ottenuti con Dynamap. I valori * sono stati ricavati mediante elaborazione matematica dei dati di Flynn et al (Pediatr Nephrol, 2000) e Nuntnarumit et al (Clin Perinatol, 1999). Per età diverse moltiplicare i valori riportati per i seguenti fattori di correzione: 1° giornata 0,87 - 2° settimana 1,07
2° giornata 0,92 - 3° settimana 1,02
3° giornata 0,94 - 4° settimana 1,00


La restrizione idrica può già di per sé influire favorevolmente sul quadro emodinamico, altrimenti è necessario l'utilizzo di farmaci anti-ipertensivi. I dati sul trattamento farmacologico dell'ipertensione nel neonato sono pochi e molti dei regimi terapeutici proposti sono estrapolati dall'esperienza pediatrica più in generale (Tabella 7):
Tabella 7: Farmaci anti-ipertensivi nel neonato con insufficienza renale acuta [Gouyon (2000) Management of acute renal failure in newborns. Pediar Nephrol 14:1037-44]



In caso di ipertensione grave e/o difficilmente controllabile, deve nascere il sospetto di trombosi renale arteriosa o venosa.

Adeguamento della dose dei farmaci
In caso di insufficienza renale, la posologia dei farmaci a prevalente escrezione renale deve essere adeguata; l'adeguamento è specifico per ciascun farmaco e può essere effettuato basandosi sui seguenti 4 metodi:

• allungamento dell'intervallo tra le dosi: gli intervalli tra le dosi vengono allungati mantenendo invariata la singola dose (metodo I);
• riduzione della dose: riduzione della posologia delle dosi (espressa come percentuale della dose standard) mantenendo inalterati gli intervalli fra esse; questo metodo è particolarmente raccomandato per quei farmaci in cui è richiesto un livello ematico stabile (metodo D);
• allungamento dell'intervallo e riduzione delle dose: si agisce sia sull'allungamento degli intervalli fra le dosi, sia sulla riduzione di esse (metodo DI);
• allungamento dell'intervallo o riduzione della dose: in alcuni casi si può agire modificando la dose o l'intervallo tra le dosi (metodo D, I).

Il grado in insufficienza renale viene valutato sulla clearance della creatinina, calcolabile, se non possibile la raccolta urinaria delle 24 ore, con la formula di Schwartz (con i limiti già esplicitati precedentemente - v. pg 2):

• IRA lieve: clearance della creatinina > 50 ml/min;
• IRA moderata: clearance della creatinina 10 - 50 ml/min;
• IRA grave: clearance della creatinina < 10 ml/min.

[Agostino (2009) Farmaci e insufficienza renale. Farmacoterapia neonatale - I edizione, modificata su Taketomo (2007) Pediatric Dosage Handbook - 14th edition]

(*)se IRA pre-terapia, non necessità di adeguamento; se IRA indotta dal farmaco, aumentare l'intervallo di somministrazione a 48 ore o ridurre la dose del 50%

Al giorno d'oggi la dialisi rappresenta un'opzione terapeutica non straordinaria nella gestione del neonato con IRA; sono state messe a punto tecniche che consentono l'esecuzione sia della dialisi peritoneale (prima scelta in ambito neonatale), sia dell'emo-dialisi anche nei pre-termine ELBW. Le principali indicazioni alla dialisi sono elencate in Tabella 8:

Tabella 8: principali indicazioni alla dialisi neonatale [Haycock (2003) Management of acute and chronic renal failure in the newborn. Semin Neonatol 8:325-34]

• Sovraccarico di liquidi grave (rischio di insufficienza cardiaca)
• Iper-kaliemia grave persistente e intrattabile
• Acidosi metabolica grave
• Iper-fosforemia o Ipo-calcemia grave persistente/intrattabile
• Impossibilità a garantire adeguati apporti nutrizionali o terapie per limitazione dell'apporto idrico
• Fallimento del trattamento conservativo