Redazione: Dr.ssa E. Ferrari, Dr.ssa C. Maccioni
Data: Luglio 2013
Approvazione: Dr. R. Bellù

[anemia del pretermine]

L’anemia della prematurità è una forma di anemia cronica normocromica, normocitica di tipo iporigenerativo (ematocrito e reticolociti bassi) che si verifica nei nati al di sotto della 32^ settimana di età gestazionale; diversi fattori sono implicati nell’eziopatogenesi:

1. Eritropoiesi inefficace per inadeguata produzione di eritropoietina in seguito ad uno stimolo ipossico con globuli rossi dalla vita ridotta (40-60 giorni rispetto a 120 giorni delle emazie in età adulta)

2. Frequenti prelievi ematici cui vengono sottoposti i neonati pretermine soprattutto nelle prime settimane di vita

3. Rapida espansione della massa eritrocitaria

Deficit di nutrienti in particolare vitamina B12, ferro, folati e vitamina E possono aggravare tale anemia.

Vedere Linea Guida SPREMITURA DEL FUNICOLO PER LA PREVENZIONE DELL’ANEMIA DEL PRETERMINE

Vi è evidenza che un ritardato (> 30 secondi) clampaggio del cordone ombelicale nei neonati pretermine che non richiedano immediata rianimazione determini numerosi vantaggi: miglioramento del processo transizionale dalla circolazione fetale a quella neonatale, migliore volume ematico, minore necessità di emotrasfusioni e minore incidenza di emorragie intraventricolari.

Il clampaggio ritardato del cordone si configura quindi come una sorta di trasfusione autologa limitata tuttavia da alcune criticità quali l’eventuale necessità di immediata rianimazione e il mantenimento di un’adeguata temperatura corporea, nel caso di VLBW; tali difficoltà possono essere superate dalla cosiddetta spremitura del cordone ombelicale (“cord milking”): un recente studio giapponese condotto su neonati pretermine < 29 settimane di EG ha dimostrato un aumento della probabilità di NON ricevere emotrasfusioni nel gruppo milking dove peraltro sono stati anche osservati un aumento dei valori di Hb, una riduzione del numero di emotrasfusioni, un aumento della pressione arteriosa sistemica e una riduzione della durata della ventilazione meccanica e dell’ossigenoterapia; non sono state inoltre dimostrate differenze di efficacia tra il gruppo del cord milking rispetto al gruppo con ritardato clampaggio del cordone ombelicale; è stata invece evidenziata una maggiore stabilità emodinamica nel gruppo milking rispetto ai controlli (= nessun intervento).

La tecnica consiste nel posizionare il neonato 20 cm al di sotto del piano della placenta effettuando 4 spremiture di 20 cm di funicolo ( 2/3 della lunghezza del funicolo sono disponibili per la spremitura) della durata ciascuna di 2 secondi con clampaggio dopo la quarta spremitura; ciascuna spremitura consente di trasferire circa 7-10 ml di sangue placentare quindi complessivamente 30-40 ml impiegando un tempo totale pari a 10-12 secondi ( per maggiori dettagli vedi procedura operativa).

In considerazione di tali vantaggi la spremitura del cordone ombelicale viene effettuata in tutti i neonati di età gestazionale < 32 settimane o di peso previsto alla nascita < 1500 grammi, sia che nascano spontaneamente che da taglio cesareo; solo i neonati con idrope fetale sono esclusi da tale procedura.

Forse il singolo più importante fattore che contribuisce ad aggravare l’anemia del pretermine è il volume ematico sottratto durante i prelievi necessari per l’esecuzione di esami di laboratorio, particolarmente frequenti nelle prime settimane di vita soprattutto nei VLBW; è stata riportata una perdita media di sangue da prelievo variabile da 1.1 ml a 3.5 ml/kg/die; si dovrebbero eseguire prelievi utilizzando micro metodi, laddove è possibile, ed evitare di prelevare più sangue di quanto non sia strettamente necessario.

Visto che un deficit relativo di eritropoietina rappresenta uno dei fattori patogenetici dell’anemia del pretermine per anni nelle Terapia Intensive Neonatali l’eritropoietina umana ricombinante (EPO) è stata impiegata con lo scopo di ridurre il fabbisogno trasfusionale.

Da recenti ( 2012) revisioni Cochrane tuttavia emerge che:

• il trattamento precoce (early , < 8 giorni di vita) a fronte di una modesta riduzione ( 20%) del rischio relativo di trasfusione determina un aumento del 65% del rischio relativo di ROP ≥ 3° grado
• il trattamento tardivo (late, > 8 giorni di vita) è associato ad una riduzione del 34% del rischio relativo di emotrasfusione senza in realtà esserci una differenza per quantità totale di GRC trasfusi e con una modesta riduzione del numero di trasfusioni per neonato.

Ne deriva una raccomandazione ad un NON impiego precoce dell’EPO e una non raccomandazione all’impiego tardivo; l’EPO non viene quindi più utilizzata come profilassi dell’anemia della prematurità limitandone l’impiego come terapia per casi selezionati.

• approccio nutrizionale precoce e completo (vedi linee guida nutrizione nel pretermine)
• ferro (solfato ferroso): 2-3 mg/kg/die per neonati < 1500 grammi (fino a 4 mg/kg/die per neonati VLBW) e 2 mg/kg/die per neonati di peso compreso tra 1500 e 2000 grammi; dosaggi più elevati non sono dimostrati essere più efficaci sia in termine di incremento di ematocrito a 36 settimane di età gestazionale sia in termini di esiti a distanza; il trattamento profilattico andrebbe iniziato tra la 2^ e la 6^ settimana di vita (a 2 settimane nei VLBW); neonati che ricevano eritropoietina e quelli con perdite ematiche significative necessiteranno inizialmente una dose maggiore; un apporto dietetico protratto con oltre 3 mg/kg/die di ferro dovrebbe per lo più essere evitato a causa dei possibili effetti collaterali; in neonati che abbiano ricevuto molteplici trasfusioni si dovrebbe controllare la ferritina prima di iniziare una supplementazione con ferro ed un trattamento profilattico con ferro non dovrebbe essere intrapreso se i livelli di ferritina risultino superiori alla norma; la supplementazione marziale dovrebbe essere proseguita dopo la dimissione, fino ad almeno i 6-12 mesi di vita, indipendentemente dalla dieta (N.B. si definisce deficit di ferro un livello di ferritina < 19 mcg/L). Meta-analisi hanno dimostrato che somministrare il ferro a dose profilattica riduce il rischio di anemia sideropenica a 6 mesi di vita e se proseguito fino ai 6 mesi determina un miglioramento nell’outcome neuro evolutivo
• acido folico: non esistono definite indicazioni a supplementazione con acido folico per via orale il cui utilizzo a dosaggi profilattico di 50-100 mcg/kg/die potrebbe essere preso in considerazione in caso di VLBW o ELBW con anemia e MCV elevato o nei casi di grave anemia emolitica.

Circa l’85% dei neonati VLBW e il 95% dei ELBW va incontro ad almeno una trasfusione durante il ricovero in Terapia Intensiva Neonatale; differenti sono gli approcci utilizzati per questa particolare categoria di pazienti: difficile è infatti definire il livello di emoglobina al di sotto del quale effettuare un’emotrasfusione che risulta in un immediato incremento della massa eritrocitaria e della quantità di ossigeno; il rilascio di ossigeno ai tessuti potrebbe essere transitoriamente ridotto dall’effetto di immagazzinamento ed incrementato grazie al rimpiazzo dell’emoglobina di tipo fetale con quella di tipo adulto. Una rapida riduzione post-natale dell’emoglobina è da prevedere in tutti gli ELBW ed è improbabile che raggiunga il suo nadir prima delle 6 settimane di età post-natale; ci sono abbondanti scorte di ossigeno nel sangue circolante, come evidenziato dalla saturazione del sangue misto venoso che raramente nel neonato sano scende al di sotto del 75%; nell’adulto la maggior parte della riduzione della quota di ossigeno legata all’emoglobina avviene senza un compenso cardiovascolare attraverso un aumento del’estrazione tissutale dell’ossigeno. L’anemia del prematuro è cronica e l’emoglobina è per lo più di tipo fetale; a bassi livelli di Hb si verifica una ridistribuzione del flusso ematico sistemico per garantire apporto di ossigeno al cervello e agli organi vitali; inoltre seppur debole è la risposta eritropoietica nel neonato tuttavia diviene più valida con l’avanzare dell’età post-natale incrementando la produzione di eritrociti con un effetto favorente lo sviluppo neuroevolutivo; nell’anemia della prematurità è tuttavia difficile definire a quale livello l’emoglobina diviene sufficientemente bassa da compromettere la crescita e lo sviluppo cerebrale del neonato. Se è vero che la trasfusione rappresenta uno strumento per trattare o prevenire l’anemia, tuttavia non vanno trascurati, oltre ai rischi infettivi, i possibili effetti avversi della trasfusione sullo sviluppo neuro-evolutivo derivanti dalla circolazione di mediatori pro-infiammatori rilasciati dalle emazie trasfuse o dalla depressione dell’eritropoietina .

La terapia trasfusionale per l’anemia cronica è guidata dai livelli di Hb o Hct; esistono fondamentalmente due pratiche trasfusionali in base alla soglia di trasfusione: “restrittiva” e “liberale” a seconda che venga impiegata come soglia per l’emotrasfusione un valore rispettivamente più basso o più alto di Hb (differenza di emoglobina tra i due regimi di circa 1 g/dl ); alternativamente la pratica “restrittiva ” è quella che si basa per la trasfusione non tanto su livelli definiti di Hct o Hb ma sulla comparsa di segni clinici di anemia, peraltro non univocamente definiti ( apnee, incremento ponderale, frequenza cardiaca). Dall’analisi secondaria del PINT (Premature Infants in Need of Transfusion, uno dei maggiori studi di comparazione delle due strategie nel quale le soglie trasfusionali si abbassano con l’avanzare dell’età post-natale nel corso delle prime due settimane di vita e sono aggiustate sulla base delle necessità di supporto respiratorio) nota come PINTOS (PINT outcome study, unico studio ad oggi che abbia effettuato un follow-up di 18-21 mesi di età corretta) non sono emerse differenze statisticamente significative per quanto riguarda la mortalità il danno neuro-evolutivo, quest’ultimo definito dalla presenza di paralisi cerebrale, ritardo cognitivo, deficit visivi od uditivi (outcome primario) tra le due strategie , liberal versus restrictive, ma a 18-21 mesi di follow-up, in un'analisi secondaria post hoc, vi era un rischio maggiore di ritardo mentale (utilizzando come definizione un Bayley MDI- Mental Developmental Index score < 85) per il gruppo restrictive rispetto a quello liberal; non sono state altresì evidenziate differenze di incidenze di patologie che è stato ipotizzato essere correlate ad emotrasfusione ( ROP, BPD, NEC). Tanti rimangono ancora i quesiti aperti su quale sia la “migliore” pratica trasfusionale tuttavia in assenza al momento di ulteriori evidenze cliniche sugli effetti a distanza, in particolare sullo sviluppo cognitivo, appare prudenziale utilizzare per i nostri pretermine soglie trasfusionali più basse, come da seguente schema:

1. Hosono S, Mugishima H, Fujita H et al. Umbilical cord milking reduces the need for cell transfusions and improves neonatal adaptation in infants born at less than 29 weeks’ gestation: a randomized controlled trial .Arch of Diseas in childhood . Fetal and Neonatal edition, 2008 , 93:F14-9.

2. Hosono S., Mugishima H, Fujita H et al. Blood pressure and urine output during the first 120 h of life in infants born less than 29 weeks’ gestation relatede to umbilical cord milking. Archives of disease in childhood. Fetal and neonatal edition, 2009, 94: F328-31.

3. Bhatia J., Griffin Iet al. Selected macro/micronutrient needs of the routine preterm infant. J Pediatr 2013; 162: S48-55.

4. Raju T. Timing of umbilical cord clamping after birth for optimizing placental transfusion.Curre Opin Pediatr 2013, 25:180-187.

5. Whyte R., Kirpalani H et al. Neurodevelopmental outcome of Extremely Low Birth Weight Infants randomly assigned to restrictive or liberal hemoglobin thresholds for blood transfusion.Pediatrics 2009; 123:207-213

6. Whyte R. Neurodevelopmental outcome of extremely Low Birth Weight infants randomly assigned to restrictive or liberal hemoglobin thresholds for blood transfusion.Semin Perinatol 2012, 36: 290-93.

7. Whyte R., Kirpalani H.Low versus high hemoglobin concentration threshold for blood transfusion for preventing morbidity and mortality in very low birth weight infants. The Cochrane Library, Issue 11, 2011.