====== Valutazione del neonato ipotonico (floppy infant) ======

//Adattato da: NHSGGC GGC Paediatric Guidelines – Neonatology. Autore: Dr Nashwa Matta – Associate Specialist in Neonatology, PRM. Approvato da: West of Scotland Managed Clinical Network for Neonatology. Ultimo aggiornamento: agosto 2019.//

===== Obiettivi =====

Questa linea guida è intesa a guidare l'indagine diagnostica dei neonati con ipotonia inattesa nel periodo neonatale. Quando la causa è nota, gli utenti devono fare riferimento alle linee guida specifiche (HIE, ipoglicemia, sepsi e altre malattie sistemiche) e ai relativi monografi farmacologici.

Il termine **"floppy"** può indicare:

  * Riduzione del tono muscolare (ipotonia)
  * Riduzione della forza muscolare (debolezza)
  * Lassità legamentosa e aumento del range di mobilità articolare

===== Ipotonia: definizione di tono =====

Il tono muscolare è la **resistenza al movimento passivo** intorno all'articolazione.

  * **Tono fasico:** valutato dalla risposta del muscolo a uno stiramento rapido (riflessi tendinei).
  * **Tono posturale:** misurato dalla risposta del muscolo a uno stiramento prolungato a bassa intensità (mantenimento della postura contro la gravità = significativo ritardo del capo al pull-to-sit, postura a "straccio bagnato" alla sospensione ventrale, scivolamento tra le mani quando il neonato è tenuto sotto le ascelle).

===== Anamnesi =====

  * Storia prenatale di riduzione dei movimenti fetali o polidramnios.
  * Storia familiare di malattia muscolare, natimortalità o consanguineità.
  * Parto, rianimazione, punteggi di Apgar e gas del cordone ombelicale.
  * Storia dalla nascita: sforzo respiratorio, capacità di alimentazione, livello di vigilanza, livello di attività spontanea e carattere del pianto.

===== Approccio diagnostico =====

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**NB:** È fondamentale escludere patologie sistemiche quali sepsi, ipoglicemia, ecc.
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È importante determinare se il problema è di tipo **motoneurone superiore (ipotonia centrale)** o di tipo **motoneurone inferiore (ipotonia periferica)**. Nel periodo neonatale, le cause centrali rappresentano i **due terzi** dei casi, con l'HIE come causa più comune.

^ Indicatori di ipotonia **CENTRALE** ^ Indicatori di ipotonia **PERIFERICA** ^
| Forza normale (movimenti antigravitari normali) | Forza ridotta (movimenti antigravitari ridotti o assenti) |
| Caratteristiche dismorfiche | Riflessi ridotti o assenti |
| Riflessi tendinei normali o vivaci | Fascicolazioni muscolari (rare ma molto importanti se presenti) |
| Irritabilità +/- pianto forte | Facies miopatica (bocca aperta con labbro superiore a tenda, scarsa chiusura labiale durante la suzione, scarsa espressione facciale, ptosi) |
| Storia suggestiva di HIE, trauma da parto o ipoglicemia sintomatica | Pianto debole |
| Convulsioni | Aspetto vigile ("look bright") |

**Note importanti:**
  * Nella fase acuta di alcune cause centrali il neonato può apparire debole.
  * Alcune distrofie muscolari congenite sono associate a malformazioni cerebrali.
  * Le cause metaboliche e le malattie multisistemiche possono essere difficili da differenziare tra centrali e periferiche.
  * I neonati con ipotonia centrale profonda possono avere riflessi tendinei profondi assenti.
  * Le **contratture** sono un indizio di causa muscolare nel neonato ipotonico.

===== Cause di ipotonia =====

==== Ipotonia centrale ====

**1. Encefalopatia acuta:**
  * Encefalopatia ipossico-ischemica (HIE)
  * Ipoglicemia
  * Emorragia intracranica

**2. Encefalopatia cronica:**
  * Malformazioni cerebrali
  * Errori congeniti del metabolismo (mucopolisaccaridosi, aminoacidurie, acidurie organiche, lipidosi, glicogenosi, sindrome di Menkes)
  * Disturbi cromosomici (sindrome di Prader-Willi, trisomia 21)
  * Disturbi perossisomiali (adrenoleucodistrofia neonatale, sindrome di Zellweger)
  * Endocrini (ipotiroidismo)
  * Metabolici (acidosi tubulare renale)

**3. Disturbi del tessuto connettivo:**
  * Sindrome di Ehlers-Danlos
  * Osteogenesi imperfetta
  * Lassità legamentosa congenita

==== Ipotonia periferica ====

**1. Midollo spinale:**
  * Lesione del midollo spinale
  * Siringomielia

**2. Corno anteriore:**
  * SMA (atrofia muscolare spinale)
  * Malattia di Pompe (deficit di maltasi acida)

**3. Giunzione neuromuscolare:**
  * Miastenia gravis (transitoria, autoimmune congenita)
  * Botulismo infantile

**4. Disturbi muscolari:**
  * Distrofie muscolari congenite (CMD): Walker-Warburg, Fukuyama, Muscle-eye-brain disease, CMD merosina-positiva
  * Miopatie congenite: miopatia a bastoncelli di nemalina, miopatie miotubolari, malattia a core centrale, minicore disease
  * Distrofia miotonica congenita

**5. Nervi periferici:**
  * Neuropatia motoria e sensitiva ereditaria (HMSN)
  * Neuropatia congenita con ipomielinizzazione

**6. Miopatie metaboliche:**
  * Deficit di maltasi acida
  * Deficit di carnitina
  * Mitocondriali (deficit di citocromo-c-ossidasi)

**7. Artrogriposi**

===== Indagini diagnostiche =====

==== Ipotonia centrale ====

=== Prima linea ===

  * Elettroliti sierici, glucosio, calcio, magnesio e fosfato
  * Funzionalità epatica e tiroidea
  * Emogasanalisi, lattato e ammoniemia
  * Screening settico inclusa rachicentesi (il liquor cerebrospinale va inviato sia in batteriologia che in virologia)
  * Aminoacidi plasmatici
  * Acidi organici urinari
  * Neuroimaging: ecografia transfontanellare
  * Microarray CGH

=== Seconda linea ===

  * RMN encefalo
  * EEG (fornisce informazioni prognostiche sulla funzione cerebrale)
  * Screening urinario per mucopolisaccaridi = GAG (glicosaminoglicani)
  * Acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA)
  * Screening per infezioni virali congenite
  * Consulenza di genetica medica e oftalmologia
  * Rame plasmatico e ceruloplasmina (per sindrome di Menkes)
  * Profilo acilcarnitinico (plasma o blood spot)
  * Considerare blood spot per maltasi acida

==== Ipotonia periferica ====

=== Prima linea ===

  * **Creatina chinasi (CK)** – i livelli devono essere interpretati con cautela: tendono ad essere più elevati alla nascita, aumentano nelle prime 24 ore e con l'acidosi; se il test iniziale è elevato, ripetere.
  * DNA per distrofia miotonica
  * Test genetico per delezione del gene SMA (presente nel 95% dei casi di SMA tipo 1)
  * Campione EDTA per test di Prader-Willi
  * RX torace / ecocardiogramma (cardiomegalia / cardiomiopatia)
  * Microarray CGH

=== Seconda linea ===

  * **Consulenza neurologica:** EMG/NCS (studi di conduzione nervosa) – può distinguere tra eziologie neurogene, miopatiche, miotoniche e miasteniche, sebbene difficile nei primi 6 mesi di vita.
  * **Biopsia muscolare:** da inviare per istologia, immunoistochimica, microscopia elettronica, analisi degli enzimi della catena respiratoria.

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**NB – Miastenia gravis congenita:** se si considera questa diagnosi, è considerata buona pratica eseguire un EMG prima di considerare un test di provocazione con piridostigmina. Se tale test viene effettuato, il dosaggio appropriato è:\\
**Piridostigmina:** 1 mg/kg/die in 6 dosi divise, aumentando con incrementi settimanali di 1 mg/kg/die fino a un massimo di 4 mg/kg/die. Una volta raggiunta la dose massima di 4 mg/kg/die, continuare per 6 settimane per valutare la risposta.
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===== Indizi aggiuntivi orientativi verso una diagnosi specifica =====

  * **Epatosplenomegalia:** malattie da accumulo, infezioni congenite.
  * **Cisti renali, fronte alta e fontanelle ampie:** sindrome di Zellweger.
  * **Epatomegalia, retinite pigmentosa:** adrenoleucodistrofia neonatale.
  * **Cataratte congenite, glaucoma:** sindrome oculocerebrorenale (sindrome di Lowe).
  * **Odore anomalo:** disturbi metabolici.
  * **Ipopigmentazione, criptorchidismo:** sindrome di Prader-Willi.

===== Principi di gestione =====

  * **Fisioterapia:** stretching mirato alla prevenzione delle contratture, posizionamento.
  * **Supporto respiratorio.**
  * **Alimentazione.**
  * **Gestione del reflusso gastroesofageo.**
  * **Valutazione e trattamento della disfunzione cardiaca.**
  * **Successivamente:**
    * Prevenzione e correzione della scoliosi.
    * Prevenzione e trattamento tempestivo delle infezioni respiratorie.
    * Follow-up dello sviluppo generale e stimolazione dell'apprendimento.

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**SMA e terapia genica:** con i progressi nel trattamento della SMA e la potenziale terapia genica nella DMD, la diagnosi precoce e l'avvio del trattamento il prima possibile sono raccomandati per i soggetti con SMA ad esordio infantile (Tipo 1) e SMA pre-sintomatica.
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===== Bibliografia =====

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  - Richer LP et al. Diagnostic Profile of Neonatal Hypotonia: An 11-Year Study. //Pediatric Neurology//. 2001; 25:32-37. [[https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887899401002776]]
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  - ICER. Final evidence report: Spinraza® and Zolgensma® for Spinal Muscular Atrophy: Effectiveness and Value. April 3, 2019. [[https://icer-review.org/material/sma-final-evidence-report/]]
  - Finkel RS et al, ENDEAR Study Group. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. //N Engl J Med//. 2017; 377(18):1723-1732. doi: 10.1056/NEJMoa1702752. [[https://libkey.io/libraries/3071/articles/160039707/full-text-file]]
  - Finkel RS et al. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. //Lancet//. 2016; 388(10063):3017-3026. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31408-8. [[https://libkey.io/libraries/3071/articles/61737925/content-location]]
  - NURTURE: studio clinico multicentrico di fase 2 che valuta l'efficacia di ISIS-SMNRx (ISIS 396443) in neonati pre-sintomatici con diagnosi genetica di SMA:
    * Registro degli studi clinici NURTURE: [[https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02386553]]
    * Aggiornamenti NURTURE da curesma.org: [[https://www.curesma.org/?s=nurture]]:ipotonia:the_floppy_infant-evaluation_of_hypotonia.pdf|The Floppy Infant: Evaluation of Hypotonia (2009)}}