lineeguida:dolore:protocollo_del_trattamento_del_dolore [DocuNeo]

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====== INDICAZIONI OPERATIVE PER LA PREVENZIONE, LA VALUTAZIONE ED IL TRATTAMENTO DEL DOLORE NEL NEONATO ======


**Redazione: Dr.ssa Carla Maccioni, Dr. Roberto Bellù** \\ 
**Data: Dicembre 2012 ** \\
** Aggiornamento: maggio 2015 **


===== INTRODUZIONE =====


Essere **liberi dal dolore** è un fondamentale diritto umano che oggi viene ribadito con forza anche dalla 'Carta dei diritti dei bambini in ospedale' che al n° 10 afferma: 
<blockquote>"Il bambino ha diritto a manifestare il proprio disagio e la propria sofferenza. Ha diritto ad essere sottoposto agli interventi diagnostico-terapeutici meno invasivi e dolorosi". </blockquote> 

Questo diritto del neonato diventa responsabilità degli operatori sanitari, responsabilità affermata dai 'Principi generali sulla prevenzione e il trattamento del dolore nel Neonato: Consensus Statement. Nizza, Aprile, 1998' : "Gli operatori sanitari hanno la responsabilità di valutazione, prevenzione, trattamento del dolore nel neonato".


Il neonato ricoverato in TIN è esposto precocemente e ripetutamente a manovre invasive e procedure dolorose, alcune delle quali inevitabili per le condizioni cliniche critiche. E' dimostrato che stimolazioni dolorose ripetute influiscono negativamente sull'andamento della patologia in corso, compromettendo e rallentando i processi di guarigione, e predispongono ad esiti neurofisiologici avversi e a sequele neurocomportamentali/cognitive a lungo termine.


Per tale motivo è preciso dovere di chi si occupa della salute del neonato, soprattutto pretermine, attuare un percorso di prevenzione e trattamento del dolore, non solo per motivi etici, ma anche per favorire una più veloce guarigione dall'evento morboso, per ristabilire e conservare il benessere globale del neonato (promozione dello sviluppo secondo i principi dell'assistenza individualizzata [NIDCAP]).

===== DEFINIZIONI =====


    * Dolore acuto procedurale
    * Dolore post-operatorio
    * Dolore cronico in corso di ventilazione meccanica
    * Dolore legato a condizioni patologiche specifiche (NEC, meningite, osteomielite, altre condizioni flogistiche)
    * Dolore cronico  disconfort: prolungata iperalgesia a seguito di stimoli dolorosi acuti e ripetuti = porta a percepire come esperienze dolorose anche le manovre assistenziali, l'esame clinico, le manipolazioni (pretermine)
    * STRESS: risposta multiormonale il cui significato è quello di permettere un miglior adattamento metabolico dell'organismo in condizioni particolari di richiesta ambientale, e quindi favorire la sopravvivenza dell'organismo stesso (significato positivo).
    * In ambito neonatale lo stress si definisce l'incapacità a mantenere stabili le funzioni del sistema motorio, neurovegetativo e comportamentale, come definito da H. Als nella teoria Sinattiva.


Dolore + fattori ambientali = STRESS - instabilità - compromissione del benessere del neonato e del suo sviluppo neuropsichico (specie pretermine)


===== PREVENZIONE DEL DOLORE =====


    * CARE DEL NEONATO
    * [[:approccio_pratico_al_controllo_del_dolore_da_procedura|Approccio pratico al controllo del dolore da procedura]]


===== VALUTAZIONE DEL DOLORE =====


Gli stimoli dolorosi evocano risposte fisiologiche, comportamentali ed ormonali. Le risposte fisiologiche e comportamentali sono tipicamente evidenziate dal monitoraggio dei parametri vitali e dall'osservazione del neonato che possono essere combinati in [[:scale_multidimensionali_di_misurazione_del_dolore|scale multidimensionali di misurazione del dolore]]. La scelta nella pratica clinica di una scala del dolore si basa sulle caratteristiche di validità, applicabilità e semplicità d'uso documentate per ciascuna di queste scale. L'utilizzo delle scale di valutazione del dolore deve far parte dell'esame obiettivo routinario nelle situazioni in cui è prevedibile ed anticipabile la presenza di dolore. Quantificare il dolore con scale di misurazione validate è indispensabile per:


    * identificare in modo oggettivo e riproducibile la presenza di dolore
    * valutare l'efficacia degli interventi comportamentali e ambientali adottati
    * valutare l'efficacia della terapia farmacologia, e poterla modulare in base alle necessità del paziente


==== Dolore post-operatorio (neonato ventilato e non ventilato) ====


Il trattamento del dolore post-operatorio ha come scopo principale la prevenzione del dolore stesso mediante la terapia analgesica per via sistemica. E' altrettanto importante ridurre gli stimoli ambientali stressanti e aggiungere farmaci sedativo-ansiolitici in base alle necessità del paziente (da valutare caso per caso).


=== NIPS (Neonatal Infant Pain Scale) ===


=== Interpretazione ===


    * Score > 5 dolore
    * Score > 6 dolore significativo


=== Osservazione medico-infermieristica ===


    * Eseguire valutazione del dolore all'ingresso del neonato in Reparto dalla Sala Operatoria;
    * Eseguire valutazione prima e durante ogni procedura potenzialmente dolorosa (ogni 4 circa, o più frequentemente, per esempio ogni 2 ore anche non in relazione aduna procedura, in caso di punteggio indicativo di dolore)
    * Il punteggio si ricava dall'osservazione puntiforme di un preciso momento.
    * Riportare orario e punteggio sull'apposito foglio di rilevazione (indicare pre/durante se valutazione relativa a procedura)
    * Comunicare prontamente al medico il punteggio indicativo di dolore


=== Prescrizione medica ===


    * Adeguamento della terapia analgesica sulla base dei punteggi precedenti (da valutare caso per caso).
    * Il medico riporta le terapie farmacologiche ed eventuali modifiche sul foglio di rilevazione
    * Rivalutare il punteggio di dolore dopo circa 2 ore dall'adeguamento(aumento/riduzione) della terapia analgesica


==== Dolore legato alla ventilazione meccanica ====


La terapia analgesica in corso di ventilazione meccanica deve essere prescritta in base all'effettiva necessità di controllare il dolore (possibilmente nelle sue diverse componenti: durante l'aspirazione, durante le manovre, ecc.). L'utilizzo delle scale di valutazione del dolore costituisce un elemento essenziale per la prescrizione della terapia analgesica. L'uso routinario di oppioidi endovena 'in continuo' durante la ventilazione meccanica non è raccomandato.


=== Scala combinata OPS (objective pain scale)/NFCS (Neonatal Facial Coding System) ===


(valutazione del dolore/distress nel neonato ventilato ; Rennie-Roberton 3^ ediz. pag 437)


=== Interpretazione: ===


    * Iposedazione massima 10
    * Score ideale 5 (si considera nel range normale uno score tra 3 e 7)
    * Ipersedazione < 2


=== Osservazione medico-infermieristica ===


    * Eseguire valutazione dopo stabilizzazione del neonato dopo l'intubazione e dopo le prime manovre assistenziali
    * Eseguire valutazione ogni 4 ore circa (o più frequentemente se prima valutazione indicativa di dolore).
    * Il punteggio della scala ad un dato momento riflette la presenza di benessere o dolore nelle ore precedenti (non valutazione puntiforme)
    * Per fare una valutazione più completa, può essere indicato riportare il punteggio pre e post-manovra assistenziale (specie quando quest'ultima è prolungata, p.e. 30'-60')
    * Proposta di orari di rilevazione: h 10  14  18  21 – 2  6(7) (alcuni coincidenti con la fine del turno infermieristico)
    * Riportare punteggio e orario nell'apposito foglio di rilevazione
    * Notificare prontamente al medico gli score che indicano **iper (< 2) o iposedazione ( > 7 )** 


=== Prescrizione medica ===


    * Inizio o adeguamento della terapia analgesica sulla base dei punteggi precedenti (da valutare caso per caso);
    * Incrementare analgesia/sedazione se score > 7;
    * Ridurre analgesia/sedazione se score < 2
    * In caso di score indicativi di dolore frequentemente correlati a manovre assistenziali, prevedere boli di Fentanyl pre-manovra (5-10 min prima)
    * Il medico riporta le terapie farmacologiche ed eventuali modifiche sul foglio di rilevazione (funzione non prescrittiva)


===== TRATTAMENTO DEL DOLORE =====


==== NON FARMACOLOGICO - INTERVENTI AMBIENTALI E COMPORTAMENTALI ====


Vedere Care del neonato e Interventi non farmacologici di prevenzione-contenimento  trattamento del dolore


==== FARMACOLOGICO ====


=== FARMACI ANALGESICI MAGGIORI NEL NEONATO ===


    * Oppioidi forti: morfina e fentanyl
    * Oppiodi deboli: codeina


=== OPPIOIDI FORTI ===


Gli oppioidi forti variano in: potenza analgesica, insorgenza d'azione, durata e clearance, azione antagonista-agonista, specificità recettoriale, potenzialità di tolleranza/dipendenza, biodisponibilità per via orale, effetti collaterali.


    * Sono somministrati al neonato a scopo analgesico- sedativo per bloccare le risposte fisiologiche e comportamentali allo stress e al dolore
    * Sono analgesici che agiscono centralmente a livello del SNC
    * L'uso dell'uno o dell'altro oppioide dipende dalle condizioni cliniche e dall'esperienza del curante
    * La farmacocinetica ha un'ampia variabilità individuale e dipende dalle condizioni cliniche
    * La clearance dipende anche dall'età gestazionale, peso alla nascita ed età post-natale


== MORFINA ==


    * Alcaloide derivato dall'oppio, a bassa solubilità lipidica
    * Dopo una dose e.v.: insorgenza d'azione in 5'; effetto picco: 10'-30'; durata d'azione 3-12 ore; caratteristiche: lunga emivita
    * Effetti collaterali:depressione respiratoria, ipotensione, bradicardia e broncospasmo(istamina-mediati), riduzione della motilità gastrointestinale (solo dose dipendente), convulsioni (solo ad alte dosi), ritenzione urinaria, assuefazione e dipendenza, sindrome di astinenza (S.A.N.)


== FENTANYL ==


    * Oppioide di sintesi strutturalmente correlato alla meperidina
    * Maggiore liposolubilità, supera rapidamente la BEE
    * Da 50 a 100 volte più potente della morfina
    * Dopo una dose e.v.: inizio azione 1'-2'; picco di risposta 5'-10'; durata d'azione < 2 ore
    * Farmaco sempre più utilizzato nel neonato AT/PT per induzione di rapida analgesia, mantenimento di stabilità emodinamica, blocco risposta neuroendocrina allo stress, prevenzione di episodi di ipertensione polmonare scatenati da stress/dolore
    * Causa meno rilascio di istamina della morfina (più utile in caso di instabilità emodinamica ed ipotensione)
    * Riduce le resistenze vascolari polmonari (utilizzabile di elezione in tutte le situazioni di ipertensione polmonare associate, o meno, a CDH)
    * Effetti collaterali: depressione respiratoria, riduzione della motilità gastrointestinale, ritenzione urinaria (minori rispetto alla morfina), rigidità della gabbia toracica (infusione rapida e.v. sia alte che basse dosi = contrazione della muscolatura toracica per stimolazione dei recettori mu 1 a livello spinale), assuefazione e dipendenza per IVC (più rapidamente della morfina), sindrome di astinenza (S.A.N.) = vedi sotto.


**Altri effetti avversi degli oppioidi**  La tolleranza e l'astinenza da oppioidi sono stati oggetti di discussione per decenni. I meccanismi neurochimici della tolleranza e della dipendenza sono clinicamente importanti perché possono influenzare gli schemi di svezzamento e l'adattamento dei dosaggi farmacologici all'età neonatale. Gli effetti analgesici sono caratterizzati da:


    * aumentata soglia di depolarizzazione neuronale
    * più breve durata del potenziale d'azione generato
    * ridotto rilascio di neurotrasmettitori


La tolleranza e l'astinenza sono associate all'inversione degli effetti cellulari sopra citati.


__Tolleranza, assuefazione:__  necessità di incrementare le dosi farmacologiche per ottenere un effetto analgesico analogo a quello precedente, indotto da dosaggi farmacologicamente minori (downregulation o desensibilizzazione dei recettori agli oppioidi). E' raro vedere assuefazione all'oppioide prima che siano trascorse almeno 72 ore di terapia. La tolleranza insorge più facilmente nel prematuro che nel bambino a termine. __Dipendenza fisica:__  stato fisiologico alterato prodotto dalla ripetuta somministrazione di un farmaco; tale stato necessita della continua somministrazione del farmaco stesso per prevenire i sintomi tipici della sindrome di astinenza. __Astinenza:__  I sistemi fisiologici principalmente coinvolti nell'astinenza da oppioidi includono il sistema nervoso centrale, l'apparato gastrointestinale, e il sistema nervoso autonomo (per diagnosi, valutazione e trattamento: vedi protocollo specifico)


=== OPPIOIDI DEBOLI ===


Gli oppioidi deboli hanno un effetto cosiddetto ceiling effect, cioè il loro potere analgesico non aumenta oltre una certa dose. Tuttavia, aumentando la dose, si possono verificare effetti collaterali come la depressione respiratoria, che peraltro è reversibile con il naloxone.


    * Codeina: sedativo della tosse ad azione centrale, attività analgesica pari al 25% di quella della morfina e con effetti indesiderati più blandi (depressione respiratoria, ridotta motilità intestinale)


Per ottenere un effetto analgesico più moderato è comunemente utilizzata in associazione con Paracetamolo.


Precauzioni: usare la codeina con cautela nell'asma e nelle infezioni respiratorie. Il farmaco non dovrebbe mai essere somministrato per via endovenosa a causa dell'elevato rischio di causare ipotensione e apnea. Non dovrebbe essere utilizzato nei pazienti con insufficienza renale.


=== SEDATIVI(Benzodiazepine: Midazolam) ===


Sono farmaci utilizzati spesso in associazione agli oppiacei per il trattamento del dolore procedurale e post-operatorio; in condizioni particolari durante ventilazione meccanica. Il fine è quello di utilizzare dosi più basse di oppiacei per ottenere quindi una minore assuefazione e una minore incidenza di S.A.N. NON devono essere usati al posto degli analgesici a causa della completa assenza di effetto analgesico e di soppressione delle risposte comportamentali al dolore.


====== PROTOCOLLO OPERATIVO ======


===== TRATTAMENTO DEL DOLORE NEL NEONATO IN VENTILAZIONE MECCANICA =====


**Il trattamento di routine con oppiodi in somministrazione continua non è raccomandato per la mancanza di chiare prove di efficacia e per i possibili rischi connessi all'utilizzo di tali farmaci** 


Si individuano 2 categorie di pazienti (indipendentemente dall'EG):


    * Neonati intubati in Sala Parto od in Reparto con procedura d'urgenza (senza sedazione farmacologia per condizioni cliniche critiche e/o per esecuzione di surfattante profilattico), con prosecuzione della VM in Reparto.
    * Neonati che vengono intubati elettivamente in Reparto (con sedazione farmacologia: vedi apposite istruzioni operative), che proseguono la VM in Reparto.


In entrambe le categorie si dà indicazione ad iniziare l'infusione continua di oppiacei basandosi sull'effettiva necessità del paziente misurata con la scala di valutazione (score patologici con scala OPS/NFCS ottenuti nelle prime 2-3 ore dall'inizio della ventilazione meccanica) L'infusione continua di oppiacei sarà iniziata partendo con il dosaggio più basso ritenuto efficace; tale prescrizione dovrà necessariamente essere rivista dopo la prima rilevazione del dolore (ovvero dopo 2 ore dall'inizio dell'infusione continua e nelle successive valutazioni). Tale atteggiamento terapeutico ha come scopo l'individualizzazione della terapia secondo le reali necessità del paziente.


**Terapia farmacologia: fentanyl in infusione continua Livello di evidenza 2++ Grado di raccomandazione B A. Fentanyl e.v.** 


    - Prima categoria di pazienti (intubati senza premedicazione in isola neonatale)
      * Inizio infusione di mantenimento: 0,5-3 mcg/kg/h (calibrare i dosaggi sulla base del peso, dell'EG e dell'età postnatale, partendo sempre con le dosi minime efficaci)
      * Proposta: sui pretermine di EG < 27 ws 0,5 mcg/kg/h; > 27 ws sino al termine 1 mcg/kg/h;
    - Seconda categoria di pazienti (intubati in Reparto con premedicazione: vedi protocollo)
      * Dose di attacco per la manovra di intubazione (si sottolinea l'importanza di eseguire il bolo lentamente, in 3'-5' minuti), associato agli altri farmaci
      * Inizio infusione di mantenimento: 0,5-3 mcg/kg/h (calibrare i dosaggi sulla base del peso, dell'EG e dell'età postnatale, partendo sempre con le dosi minime efficaci)
      * Proposta: sui pretermine di EG < 27 ws 0,5 mcg/kg/h; > 27 ws sino al termine 1 mcg/kg/h;


**Per entrambe le categorie di pazienti:** 


    * Adeguamento del dosaggio sulla base delle valutazioni con scala OPS/NFCS
    * Ogni procedura invasiva maggiore (es. broncoaspirazione) potrebbe necessitare, a giudizio del medico, di un bolo aggiuntivo (1-3 mcg/kg lento, in 3'-5')
    * Sospensione della terapia seguendo un preciso schema di svezzamento (vedi sotto)
    * Iniziare svezzamento sulla base di:
      * durata complessiva della terapia analgesica (>7 giorni)
      * miglioramento della patologia di base
      * sufficiente controllo del dolore (valutato con le scale)
      * riduzione dei parametri ventilatori (esempi: MAP < 7-8 ; PIP < 16-17, FV < 15-20 quale indicatore di possibile estubazione)
      * estubazione prevedibile a breve
      * nelle infusioni di lunga durata (>7 gg), se neonato tranquillo (punteggi non indicativi di dolore, svezzamento tollerato, non astinenza) considerare sospensione degli oppiacei prima dell'estubazione: monitoraggio attento ed eventuale ripresa della terapia se sospensione non tollerata;
      * Monitorare attentamente le funzioni vitali per a lmeno 24 ore dopo la sospensione dell'infusione di Fentanyl poiché si potrebbe verificare una depressione respiratoria tardiva, probabilmente causata da rilascio del farmaco dai tessuti adiposi.


=== In caso di depressione/arresto respiratorio ===


**Trattamento:**  Naloxone (Narcan 0,4 mg/ml); antagonista specifico degli oppiacei (converte alcuni gravi effetti avversi degli oppioidi, ma anche l'effetto analgesico)


    * __Indicazioni:__
    * Depressione respiratoria da oppiacei da 1 a 10 mcg/kg
    * Overdose (apnea, arresto respiratorio) da 10 a 100 mcg/kg


Via di somministrazione: EV (in 30''), ET, IM o SC in somministrazione unica o ripetibile dopo 5' per 2-3 volte (l'emivita del naloxone è più breve di quella degli oppiacei quindi possono essere necessarie dosi aggiuntive) Linee guida SIN, 194 farmaci.   === In caso di rigidità della gabbia toracica === Naloxone: 10-100 mcg/kg EV (in 30''), ET, IM o SC in somministrazione unica o ripetibile dopo 5' per 2-3 volte. Quando non si vuole ottenere una conversione dell'effetto analgesico, tipicamente durante la premedicazione per l'intubazione tracheale, si utilizza il **Miorilassante (di regola già disponibile per la manovra di intubazione)**:

    * Cis-Atracurio dose attacco: 0,1-0,2 mg/kg e.v. in almeno 1 min (durata d'azione 30- 45 min) seguita, secondo giudizio clinico, da infusione continua (0,18 mg/kg/h)


===== SCHEMA DI SVEZZAMENTO DAGLI OPPIOIDI =====


Livello di evidenza 4 Grado di raccomandazione D


    * Per infusioni < 3 giorni: chiudere l'infusione direttamente o ridurla di un 50% e chiuderla in 24 ore
    * Per infusioni di 3 -7 giorni: ridurre di un 25-50 % ogni 24 ore, sino a sospensione;
    * Per infusioni > a 7 giorni: ridurre del 20% ogni 24 ore (20% nelle prime 24 ore, poi 10% ogni 12 ore, o 20% ogni 24 ore sino a sospensione se tollerato, se no tornare alla dose precedente);
    * Per infusioni ad alte dosi e di lunga durata (> a 7 giorni) eventuale rotazione farmacologia: passaggio a morfina e.v. a dosi intermittenti (q4  6 ore) o a morfina per os. Il cambiamento della via di somministrazione permette una facile riduzione a dosaggi minimi, sino a completa sospensione.
    * Quando si passa da un oppioide a un altro (stessa via di somministrazione) è meglio utilizzare nelle prime 24 ore una dose leggermente inferiore a quella equianalgesica e regolarsi in base all'effetto clinico, in quanto la tolleranza crociata tra oppioidi non è completa.
    * Per infusioni/terapie di lunghissima durata (settimane/mesi) può essere indicato rallentare i tempi della riduzione del dosaggio (per es. : scalo del 10% ogni 3 giorni o più, con attento monitoraggio dei sintomi di astinenza)
    * Se necessario: trattare i sintomi di astinenza (alla sospensione o alla riduzione dell'infusione continua)


**  Morfina orale** 


    * Preparato utilizzato: Morfina solfato (Oramorph sciroppo 2mg/ml)
    * Dose inizale: 50 - 100 mcg/kg q 4-6 h (la dose può essere gradualmente incrementata, se necessario, per ottenere l'analgesia desiderata, sino a 500 mcg/kg q 4-6 h, per esempio nel passaggio da terapia endovena a terapia orale. Non esistono schemi standard)
    * Solamente un 20-30% della dose assunta per os raggiunge la circolazione sistemica (fenomeno del 1° passaggio - metabolismo epatico)
    * La morfina solfato somministrata per via orale è rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Tuttavia quando Oramorph viene sostituito alla morfina iniettabile è solitamente necessario un aumento dal 50 al 100% del dosaggio per raggiungere il medesimo livello analgesico (alcuni testi riportano che nel passaggio da EV a PO bisogna moltiplicare la


dose per 3-6 (O/P ratio)


**Morfina:** 


    * 50- 100 mcg/Kg
    * 3-8 ore EV (durata az.)
    * 3-6 O/P ratio


**Fentanyl** 


    * 1-5 mcg/Kg
    * <2 ore EV (durata az.)
===== PREVENZIONE-TRATTAMENTO DEL DOLORE POST-OPERATORIO (ANALGESIA/SEDAZIONE) =====


**Neonato in ventilazione meccanica al rientro dalla sala operatoria**  Farmaci analgesici (oppiacei) Livello di evidenza 2++ Grado di raccomandazione C


**Criteri di utilizzo dei farmaci in base all'e.g e SCHEMA DI SVEZZAMENTO (VEDI CAPITOLO PRECEDENTE)** 


Fentanyl: al rientro dalla sala operatoria si riduce gradualmente la dose in corso sino alla dose di mantenimento: 0,5-3 mcg/Kg /h N.B. La dose varia dalla minima alla massima a seconda dell'età gestazionale, dell'età post-natale, del tasso protidemico e della bilirubinemia.


**Miorilassanti** 


    * Depolarizzanti: succinilcolina o suxametonio
    * Non depolarizzanti: pancuronio, vecuronio, rocuronio, mivacurio, atracurio, cis-atracurio


Nei neonati pretermine ventilati con evidenza di asincronia respiratoria, la curarizzazione con pancuronio sembra avere un effetto protettivo sul rischio di sviluppare emorragia intraventricolare ed air leaks. Rimane invece incertezza sull'outcome respiratorio e polmonare a lungo termine e sulla sicurezza dell'uso protratto di pancuronio (Cochrane, 2000)


    * Cis-Atracurio dose attacco: 0,1-0,2 mg/kg e.v. in almeno 1 min (durata d'azione 10-30 min), seguiti da 0,05  0,2 mg/Kg/h (usato nell'insufficienza renale ed epatica perché metabolizzato senza l'intervento di enzimi epatici e renali)
    * Vecuronio consigliato nelle tachicardie importanti (minimi effetti cardio-vascolari) dose attacco: 0,1 mg/kg seguito da 0,05  0,2 mg/Kg/h


Livello di evidenza 4 Grado di raccomandazione D


In caso di **tossicità da miorilassanti**: **Inibitori delle colinesterasi: neostigmina+**  **Atropina**  Dose:neostigmina 0,025-0,1 mg/kg e.v. o i.m. ripetibile al bisogno atropina 0,02-0,03 mg/kg e.v. (in 1 min) in somministrazione unica, 30 prima della neostigmina


**Farmaci sedativi** 


    * Midazolam: è la benzodiazepina più usata nel neonato. Dotata di rapido inizio d'azione (1-2 min dopo la somministrazione e.v.) e di breve emivita (5-6 ore), è metabolizzata a livello epatico ed escreta per via renale, produce un metabolita debolmente attivo. Produce sedazione ed amnesia.


Riduce la dose dell'oppiaceo necessaria per l'analgesia (quindi minore assuefazione e minore incidenza di SAN). Indicazioni: V.M. prolungata (> 5 gg); agitazione importante durante V.M. per favorire l'adattamento, sedazione pre-operatoria e sedazione per procedure invasive.


    * Neonato a termine e > 33 sett

dose attacco: 50-100 mcg/Kg e.v. in 1-2 ore, oppure 1-2 mcg/Kg e.v. in 5' mantenimento: 0,33-1 mcg/kg/min


    * Lattante-bambino:


dose attacco 50  200 mcg/kg e.v. in bolo lento (5'), ripetibile ogni 3-4 min mantenimento: da 0,4 a 4 mcg/kg/min.


I dosaggi presi in considerazione sono quelli utilizzabili in associazione con gli oppiacei, con i quali esiste sinergismo sia per gli effetti terapeutici che per quelli collaterali. **L'effetto sedativo termina entro poche ore dopo la sospensione dell'infusione continua.**  __Complicanze in epoca neonatale:__ 


    * Neurologiche: convulsioni, cambiamenti di tono, mioclonie, movimenti extrapiramidali (reversibili con la sospensione del farmaco)


    * Cardiovascolari: ipotensione, vasodilatazione, effetto inotropo negativo sul miocardio e riduzione delle catecolamine circolanti (correggere prima l'ipovolemia, se presente)
    * Respiratorie: depressione respiratoria, apnea, broncospasmo
    * Tolleranza (effettuare sospensione graduale del farmaco; se la terapia si prolunga per più di 3 giorni il tempo di sospensione sarà anch'esso di 3 giorni). Crisi di astinenza dopo la sospensione del farmaco sono state riportate solo per terapie prolungate e ad alte dosi.


**Sovradosaggio (trattamento degli effetti tossici):**  **Flumazenil**  (antagonista specifico del Midazolam)


    * Dosaggio: depressione respiratoria: 10 mcg/kg e.v. arresto respiratorio: 10-30 mcg/kg e.v.


Livello di evidenza 4 Grado di raccomandazione D **NB:**  da una recente metanalisi degli studi esistenti effettuata dal Cochrane Review Group (2000) emerge che l'uso del midazolam nel neonato, ed in particolare nel prematuro, non può essere al momento raccomandato, per segnalazione di eventi neurologici avversi.


Livello di evidenza 1+ Grado di raccomandazione A ** Neonato non intubato**  Se il neonato viene estubato jn sala operatoria, si continua infusione di oppiacei per via endovenosa alla dose di Fentanyl 0,5  1 mcg /kg/h per altre 24  48 ore, sotto stretto monitoraggio. Proseguire stretto monitoraggio dei parametri vitali nelle 24-48 ore successive alla sospensione dell'infusione di oppiaceo (rischio di depressione respiratoria tardiva)


Alla **sospensione degli oppiacei**  si continua analgesia con **Paracetamolo**  alle seguenti dosi:


EG 28  32 sett PO 10-12 mg/kg q8h PR 20 mg/Kg q12h (dose massima 40 mg/kg/die)


EG 32  36 sett PO 10-15 mg/Kg q6-8h PR 30mg/Kg attacco, 15mg/Kg q8h (dose massima: 60 mg/kg/die)


EG > 36 sett PO 10-15 mg/Kg q4-6h PR 30 mg/Kg attacco, 20 mg/Kg q6h (dose massima: 80 mg/kg/die)


Il dosaggio orale del paracetamolo è ben stabilito, mentre il dosaggio per via rettale è più controverso, a causa dell'assorbimento estremamente variabile da paziente a paziente. L'emivita sembra essere indipendente dalla via di somministrazione e nel neonato è di 4,9 ore. E' caratterizzato da lento metabolismo, non utile la somministrazione per oltre 48-72 ore nel neonato, per possibile aumento degli effetti tossici da accumulo (in particolar modo nel prematuro) \\ **Paracetamolo+codeina**  L'associazione tra analgesico oppioide e non oppioide è motivata dalla sinergia d'azione tra i 2 principi attivi, con il risultato finale, agendo su 2 siti d'azione diversi, ma complementari, di aumentare l'efficacia analgesica, riducendone di conseguenza le dosi e minimizzandone gli effetti collaterali.


**Dose di codeina consigliata**  2-3 mg/kg/die (0,5-1 mg/kg /dose) E' possibile usare anche dosaggi superiori (sino a 9 mg/kg/die nel lattante), garantendo stretto monitoraggio cardiorespiratorio.


**Posologia per os**  Tachidol® sciroppo: 1 ml contiene 25 mg di paracetamolo e 1,5 mg di codeina


0,25 ml/kg q 6 h oppure 0,3-0,5 ml/kg q 8h o q12 h


**Posologia per via rettale**  Lonarid® supp lattanti Paracetamolo 60 mg + Codeina 2,5 mg


15 - 30 mg/Kg (di paracetamolo) q 6-8-12 h (schema posologico da adeguare anche in relazione alla valutazione del dolore con scala NIPS) (Vedi anche sopra: dosaggi del paracetamolo da individuare in base all'età gestazionale)


Livello di evidenza 4 Grado di raccomandazione D


===== Appendice =====


==== Oppiacei e sedativi per procedure invasive ====


=== Fentanyl ===


(somministrazione in infusione venosa lenta (in 3-5 minuti), circa 5 minuti prima della procedura)


    * Sedazione: 0,5-2 mcg/kg e.v.
    * Analgesia per chirurgia minore: 2-4 mcg/kg e.v. in 3'-5'
    * Anestesia: 5-25 mcg/kg e.v. in 3'-5'


=== Midazolam ===


Sedazione per procedure invasive e non invasive: 1-2 mcg/kg e.v. in 5' oppure 50-200 mcg/kg e.v. in 1-2 ore (è riportata anche per questi dosaggi la somministrazione in bolo lento, con attento monitoraggio dei parametri vitali se neonato non intubato)


==== Nuovi oppiacei ====


=== Sufentanil: ===


    * E' uno degli oppioidi più potenti, utilizzato in cardiochirurgia (5-10 volte più potente del Fentanyl)
    * Spiccata liposolubilità: rapido inizio d'azione (2-5 min) e breve durata dell'effetto
    * Riservato a pazienti cardiochirurgici o neonati ventilati, quando sono tolleranti agli altri oppioidi
    * Non raccomandato l'uso routinario fuori dalle sale operatorie
    * Somministrazione in infusione venosa lenta
    * Bolo intermittente: 0,05-0,3 mcg/kg lento in 20 min
    * Mantenimento (IVC): 0,05-0,2 mcg/kg/h


=== Alfentanil ===


(oppioide sintetico a breve durata d'azione usato principalmente per l'analgesia pre-procedurale)


    * Derivato dal fentanyl di cui ha circa ¼ della potenza
    * L'insorgenza di analgesia dopo una dose e.v. è immediata, picco dell'effetto analgesico dopo 1 minuto, durata d'azione 1/3 di quella del fentanyl (20'- 40')
    * Somministrazione ev lenta, prima della procedura: bolo 8  25 mcg/kg lento in 3'-5'
    * Mantenimento (IVC): 2,5  10 mcg/kg/h
    * Può dare ipotensione e depressione respiratoria, ma soprattutto rigidità della parete toracica (specie per somministrazione e.v. rapide e a dosi elevate = >20mcg/kg)
    * Alcuni autori ne consigliano l'uso associato ad un miorilassante


=== Remifentanil ===


    * Farmacocinetica indipendente da fegato e rene
    * Metabolizzato da esterasi aspecifiche presenti nel sangue e nei tessuti
    * Eliminato rapidamente anche per infusioni prolungate
    * Emivita nel neonato: da 3 a 5 minuti circa
    * Somministrazione in infusione venosa lenta: bolo intermittente sconsigliato perché induce frequentemente rigidità toracica
    * Mantenimento (IVC): 0,25  1 mcg/kg/min oppure 0,05  0,125 mcg/kg/min nel paziente in ventilazione meccanica


==== Anestetici ====


=== Ketamina ===


Agente anestetico, dotato di attività analgesica, sedativa e amnesica (antagonista non competitivo dei recettori NMDA, sottoclasse di recettori per il glutammato; la ketamina levogira s (+) ha una maggiore attività analgesica e una più alta affinità per i recettori agli oppioidi, inoltre sono stati riportati minori effetti collaterali rispetto all'altro stereoisomero (r -)(tipo agitazione psicomotoria al risveglio)


    * Insorgenza d'azione breve < 1 min
    * Emivita circa 3,1 ore
    * Durata d'azione 30'-90' con rapido recupero
    * Indicazioni: analgesia, sedazione e amnesia in pazienti pediatrici e neonatali (in questi ultimi l'uso è principalmente in ambito anestesiologico in una grande varietà di procedure chirurgiche)
    * Dosaggi: Ketamina levogira (Ketanest S)


Bolo: 0,5-1 mg/kg e.v. 1-5 mg/kg i.m., per os, rettale


Mantenimento: 0,15-0,5 mg/kg/h Associazione con Fentanest: copertura analgesica durante procedure invasiva (p. es. drenaggio pleurico, inserzione CVC chirurgico)


=== Tiopentale ===


    * Barbiturico ad azione ultra breve
    * Induce anestesia, con scarso effetto analgesico e senza effetto miorilassante
    * Inizio d'azione: 30''-60''; durata d'azione : 5-30 minuti.
    * Emivita: 16 ore (26-70 negli asfittici)
    * Posologia come anestetico: n. pretermine 1-2 mg/kg EV; n. a termine 2-4 mg/kg EV (entrambi) in almeno 2 minuti in dose unica; usare soluzione al 2,5% (da ricostituire sino ad ottenere soluzione allo 0,25% ; Concentrazione da somministrare 1 ml=2,5 mg)
    * Proposta nella premedicazione per intubazione elettiva (1 minuto prima): 6 mg/kg EV (in almeno 2 minuti) per indurre sedazione (in sequenza: atropina, tiopentale, fentanyl, cisatracurium)
    * NON infondere per via ARTERIOSA
    * Effetti indesiderati: depressione respiratoria, laringospasmo, broncospasmo, ipotensione, tachicardia, depressione contrattilità miocardica, aritmie (soprattutto per somministrazione EV rapida)


===== Bibliografia =====


    * 1. Raccomandazioni per la prevenzione ed il trattamento del dolore nel neonato Gruppo di Studio di Analgesia e Sedazione nel Neonato della SIN (edizione 2005)
    * 2. Atti del Congresso Il dolore nel neonato (Gruppo di Studio di Analgesia e Sedazione nel Neonato della SIN)- Torino, 23-24 ottobre 2003
    * 3. K.J.S. Anand. Neonatal Analgesia and Anestesia. Seminars in Perinatology, Vol. 22, No. 5, ottobre 1998
    * 4. M. Yaster. Acute pain in children. The Pediatrics Clinics of North America, Vol 47, No 3, giugno 2000
    * 5. Schechter, Berde, Yaster. Pain in Infants, Children and Adolescents. Ed Williams & Wilkins, 1993
    * 6. Prevention and Control of Pain in Children (Royal College of Paediatrics and Child ealth)  BMJ Publishing Group, 1997
    * 7. J.M. Rennie-N.R.C. Roberton. Textbook of Neonatolgy (Analgesia in the neonate Chapter 27)
    * 8. K.J.S. Anand and International Evidence-Based Group for Neonatal Pain.Consensus Statement for the Prevention and Management of Pain in the Newborn Arch Pediatr Adolesc Med/vol. 155, February 2001
    * 9. American Academy of Pediatrics- American Pain Society. The assessment and Management of Acute Pain in Infants, Children, and Adolescent- Pediatrics vol. 108, no. 3, September 2001
    * 10. American Academy of Pediatrics- Canadian Pediatrics Society: Prevention and Management of Pain and Stress in Neonate- Pediatrics vol.105, no.2, February 2000
    * 11. P Lago, F Benini, C Agosto, F Zacchello. Randomised controlled trial of low dose fentanyl infusion in preterm infants with hyaline membrane disease. Arch Dis Child Fetal Neonatol Ed 1998; 79: F194-F197
    * 12. R Bellù, R Zanini, KA de Waal. Opioids for neonates receiving mechanical ventilation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1
    * 13. Bellù R, de Waal K, Zanini R. Opioids for neonates receiving mechanical ventilation: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2010 Jul;95:F241-51


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