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-====== Standard clinico-assistenziale sulla gestione della Sindrome da Distress Respiratorio ======
+====== SELEZIONE DI ARTICOLI CONSULTATI ======
-=== Aggiornamento 2025 ===
+{{ :docuneo:lineeguida:neuro:ipotonia:approccio_diagnostico_all_ipotonia.pdf|Diagnostic approach to neonatal hypotonia (2008)}}
+{{ :docuneo:lineeguida:neuro:ipotonia:flowchart_ipotonia.pdf|Diagnostic profile of neonatal Hypotonia (2001)}}
-**Redazione: Dr. R. Bellù **
+{{ :docuneo:lineeguida:neuro:ipotonia:ipotonia_congenita.pdf|Congenital hypotonia (2008)}}
-**Revisione:Dr. R. Bellù**
-**Febbraio 2025 **
-====== Premessa ======
-Questa linea guida si base essenzialmente sulla linea guida pubblicata da un gruppo europeo di neonatologi [4-8], giunta all'Edizione 2022: European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome: 2022 Update. D. G. Sweet, V.P. Carnielli, G. Greisen,  M. Hallman, K. Klebermass-Schrehof, E.Ozek, A. te Pas, R. Plavka, C. C. Roehr, O.D. Saugstad, U. Simeoni, C.P. Speer, M. Vento, G.H.A. Visser, H.L. Halliday. Neonatology 2023;120:3–23.
-Sono state pertanto recepite le raccomandazioni delle suddette linee guida, che aggiornano le raccomandazioni della linea guida precedentemente adottata; le raccomandazioni sono state adattate alla situazione locale utilizzando la metodologia GRADE riportata nell’Appendice metodologica.
-====== INTRODUZIONE ======
-La sopravvivenza dei neonati pretermine continua a migliorare: quelli a 22-23 settimane di gestazione hanno ora ragionevoli possibilità di sopravvivere [1]. Vi è una tendenza crescente a offrire supporto vitale iniziale ai neonati nati a livelli di vitalità percepiti più bassi, che in alcuni Paesi sono ora definiti a partire da 22 settimane di gestazione [2]. Tuttavia, si avverte che le raccomandazioni fornite in queste linee guida si basano sulle evidenze di studi che, quasi senza eccezioni, sono stati generati in tempi in cui la rianimazione dei neonati più pretermine non veniva spesso tentata e, fino a poco tempo fa, i neonati di gestazione più bassa non erano inclusi negli studi clinici. Si raccomanda quindi cautela nell'applicare le attuali raccomandazioni ai neonati più pretermine con sindrome da distress respiratorio (RDS). Fino a quando non saranno disponibili ulteriori prove, queste linee guida si applicano principalmente alla gestione della RDS nei neonati con età gestazionale superiore alle 24 settimane. La gestione della RDS rimane una componente fondamentale della terapia intensiva neonatale. I dati europei del 2014-2016 mostrano che circa il 50% di tutti i bambini nati tra le 22+0 e le 32+6 settimane riceve surfattante; pertanto, le competenze relative alla somministrazione di surfattante e alla ventilazione meccanica (MV) rimangono importanti [3].
-La RDS è causata dall'immaturità polmonare e dalla carenza di surfattante, con conseguente insufficienza respiratoria subito dopo la nascita. Oggi si pone meno enfasi sulla diagnosi radiografica e sulla classificazione della RDS. Anche le definizioni basate sulle analisi dei gas ematici sono superflue, poiché la gestione si è spostata verso un approccio di trattamento preventivo con surfattante basato sulla valutazione clinica del lavoro respiratorio e del fabbisogno di ossigeno inspirato per evitare il peggioramento della RDS.
-L'obiettivo della moderna gestione della RDS è quello di massimizzare la sopravvivenza riducendo al minimo le complicanze come lo Pneumotorace e la BPD. Molte strategie per la prevenzione e il trattamento della RDS e per fornire un supporto respiratorio precoce sono state testate in studi clinici e sono riassunte in revisioni sistematiche aggiornate, che sono alla base di queste linee guida. Questa versione aggiorna le versioni precedenti [4-8] dopo un esame critico delle prove più recenti disponibili alla fine del 2022.
-È stato utilizzato un formato che riassume le strategie di gestione seguite da raccomandazioni basate sulle evidenze secondo il sistema GRADE per riflettere il giudizio degli autori sulle evidenze a sostegno di ciascuna affermazione (tabella in Appendice metodologica) [9]. <note important>
-Il **riepilogo delle raccomandazioni** è riportato nella tabella sottostante (prospetto sintetico non operativo, vedere di seguito il dettaglio delle raccomandazioni):
-|  **Cure prenatali**   |• Le madri ad elevato rischio di parto pretermine <28-30 settimane devono essere trasferite ad un centro per le cure perinatali. |
-|  |• Offrire un singolo ciclo di corticosteroidi prenatali a tutte le donne a rischio di parto pretermine, da quando la gravidanza è considerata vitale fino a 34 settimane di gestazione. Un singolo ciclo ripetuto di steroidi può essere somministrato in caso di minaccia di parto prematuro prima delle 32 settimane di gestazione, se il primo ciclo è stato somministrato almeno 1-2 settimane prima. |
-|  |• Il MgSO4 deve essere somministrato alle donne in imminente travaglio prima delle 32 settimane di gestazione. |
-|  |• Va preso in considerazione l'uso a breve termine di farmaci tocolitici nelle gravidanze molto premature per consentire il completamento di un ciclo di corticosteroidi prenatali e/o il trasferimento in utero presso un centro per le cure perinatali. |
-|  **Stabilizzazione in sala parto**   |• Cercare di ritardare il clampaggio del cordone ombelicale di almeno 60 secondi, soprattutto nei neonati pretermine stabili. |
-|  |• Utilizzare un raccordo a T piuttosto che il pallone e la maschera. |
-|  |• Stabilizzare i neonati pretermine in respirazione spontanea con CPAP se sono apnoici, iniziare ventilazione/insufflazioni con maschera, ad una pressione iniziale di CPAP di 6-8 cm H2O e a pressioni di picco inspiratorie di 20-25 cm H2O. |
-|  |• Utilizzare un miscelatore di ossigeno. Iniziare con una FiO2 di 0.30 nei neonati con meno di 28 settimane, 0.21-0.30 in quelli di 28-31 settimane e 0.21 in quelli di 32 e più settimane. Regolare la FiO2 in base alla pulsossimetria, mirare ad una SpO2 dell’80% o più entro i 5 minuti di vita. |
-|  |• L'intubazione deve essere riservata ai neonati che non rispondono alla ventilazione a pressione positiva tramite maschera facciale o cannule nasali. |
-|  |• Sacchetti di plastica o pellicole occlusive, riscaldatori radianti e gas umidificato devono essere utilizzati durante la stabilizzazione dei neonati di età inferiore alle 32 settimane di gestazione per ridurre il rischio di ipotermia. |
-|  **Supporto respiratorio e surfattante**   |• Utilizzare il surfattante naturale somministrato con la tecnica LISA, ove possibile. La somministrazione di surfattante con maschera laringea può essere utilizzata nei neonati più maturi con peso >1,0 kg. |
-|  |• Se intubato per la stabilizzazione <30 settimane, somministrare il surfattante. |
-|  |• Trattare la RDS in peggioramento con surfattante quando la FiO2, è >0.30 con pressione CPAP >6 cm H2O o se l'ecografia polmonare suggerisce una carenza di surfattante. |
-|  |• Considerare soglie di FiO2 più basse nei neonati molto immaturi. È possibile somministrare una seconda ed una terza dose di surfattante in caso di continua evidenza di RDS. |
-|  |• Iniziare la CPAP o {s)NIPPV il prima possibile in tutti i neonati a rischio di RDS. L'HFNC può essere utilizzata come alternativa, a condizione che il centro sia in grado di fornire la CPAP o la NIPPV nei pazienti che non rispondono alla terapia con HFNC. |
-|  |• Se è necessaria la MV, utilizzare modalità di protezione polmonare come la VTV o la ventilazione oscillatoria ad alta frequenza. Ridurre al minimo la durata della MV. Quando si effettua lo svezzamento dalla MV, tollerare un'ipercapnia moderata ma mantenere il pH al di sopra di 7.22. Utilizzare l'iNO solo in presenza di forti evidenze di ipertensione polmonare, come la differenza di saturazione pre e post-duttale. |
-|  |• I bambini che respirano spontaneamente in MV devono essere estubati e trattati con CPAP HFNC o NIPPV immediatamente dopo il surfattante. La BIPAP non conferisce alcun vantaggio rispetto alla CPAP; tuttavia, la (s)NIPPV può ridurre la necessità di ventilazione o di riventilazione dopo l'estubazione. |
-|  |• Utilizzare la caffeina di routine nei neonati con meno di 32 settimane di gestazione per ridurre al minimo la necessità di MV. |
-|  |• Considerare il desametasone a basso dosaggio per facilitare l'estubazione nei neonati ventilati per >1-2 settimane. |
-|  |• L'obiettivo di saturazione dell'ossigeno deve essere compreso tra 90% e 94% con limiti di allarme tra 89% e 95%. |
-|  **Cure di supporto**   |• Mantenere sempre la temperatura corporea tra 36.6°C e 37.5°C. |
-|  |• Iniziare la nutrizione parenterale fin dalla nascita, liquidi iniziali intorno a 80 mL/kg/die, limitare l'assunzione di sodio nei primi giorni. |
-|  |• Iniziare l'alimentazione enterale con latte materno dal 1° giorno se il bambino è stabile. |
-|  |• Usare gli antibiotici con giudizio e sospenderli precocemente una volta esclusa la presenza di sepsi. |
-|  |• Monitorare regolarmente la pressione arteriosa, mirare ad una normale perfusione tissutale, usare gli inotropi se necessario (si consiglia l'ecografia) e mantenere l'emoglobina entro livelli accettabili. |
-\\
-</note>
-====== Assistenza prenatale ======
-La mancanza di cure prenatali aumenta il rischio di morte o di grave morbilità [10]. Le misure generali per ridurre la nascita pretermine includono la prevenzione delle gravidanze in età adolescenziale, un'adeguata distanza tra le gravidanze, la prevenzione di parti cesarei non necessari, lo screening precoce della preeclampsia e il trattamento con aspirina a basso dosaggio nelle donne a rischio, nonché il trasferimento di un singolo embrione quando si ricorre alla fecondazione in vitro [11].
-Nelle donne asintomatiche a rischio di parto pretermine spontaneo, a causa di un precedente parto pretermine o nel caso in cui sia stata identificata una cervice accorciata, l'uso di progesterone è associato a una riduzione del tasso di parto pretermine e a una minore mortalità perinatale [12]. Questo vale solo per le gravidanze singole, poiché non ci sono dati sufficienti sui gemelli. I risultati relativi agli esiti neonatali, compreso il rischio di RDS, sono favorevoli ma meno certi [13]. Ampi studi hanno messo in dubbio l'efficacia del progesterone in assenza di una cervice corta e ci sono pochissime prove di benefici oltre il periodo neonatale. Le misurazioni di routine della lunghezza della cervice sono consigliate nelle popolazioni a rischio di parto pretermine e in quelle con un rischio complessivo basso e/o un'incidenza molto bassa di cervice corta, a condizione che vi sia un'adeguata garanzia di qualità nella misurazione della lunghezza della cervice [12]. Il cerchiaggio cervicale può anche ridurre il parto pretermine nelle gravidanze singole ad alto rischio [14]. La sfida è identificare precocemente le gravidanze ad alto rischio e mirare a un'efficace prevenzione del parto pretermine. Lo stesso vale per l'integrazione di acidi grassi omega-3, che può anche ridurre il parto pretermine [15], ma molto probabilmente solo nelle popolazioni con un'alimentazione povera.
-Gli interventi per migliorare gli esiti e prevenire la RDS iniziano prima della nascita. Spesso si avverte l'imminenza di un parto pretermine e la necessità di prendere in considerazione interventi per prolungare la gestazione o ridurre il rischio di esiti avversi “preparando” il feto. La misurazione della lunghezza del collo dell'utero, eventualmente in combinazione con un biomarcatore [16], può determinare quali donne sono a rischio di parto entro 7 giorni, consentendo forse un uso più oculato dei trattamenti prenatali. I feti pretermine con parto previsto prima delle 30 settimane di gestazione dovrebbero, ove possibile, essere trasportati in utero in centri terziari dove sono disponibili competenze adeguate; i risultati migliori si ottengono per i bambini nati in centri con un elevato numero di neonati VLBW [17]. Nella rottura delle membrane prima del parto, gli antibiotici possono ritardare il parto pretermine e ridurre la morbilità neonatale, anche se l’uso di amoxicillina-acido clavulanico dovrebbe essere evitata a causa della sua associazione con un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante (NEC) [18]. Il solfato di magnesio, somministrato alle donne con imminente parto pretermine prima delle 32 settimane, riduce l'incidenza di paralisi cerebrale a 2 anni di circa il 30%, anche se i benefici a lungo termine non sono chiari [19]. Una riduzione della paralisi cerebrale può essere ottenuta se il solfato di magnesio viene somministrato fino a 4 ore prima del parto; quindi, la dilatazione avanzata non è una controindicazione al trattamento [19]. Il sovradosaggio deve essere evitato a causa degli effetti collaterali materni, come la vasodilatazione e il blocco neuromuscolare. I farmaci tocolitici possono essere utilizzati a breve termine per ritardare il parto, consentire un trasferimento sicuro in un centro perinatale e dare il tempo ai corticosteroidi prenatali di fare effetto, anche se i tocolitici non hanno effetti benefici diretti sul feto [20]. Ci sono poche prove che il parto di neonati pretermine con taglio cesareo piuttosto che con parto vaginale migliori gli esiti.
-Un singolo ciclo di corticosteroidi prenatali somministrati alle madri con parto pretermine anticipato prima delle 34 settimane di gestazione migliora la sopravvivenza, riduce la RDS, la NEC e l'IVH e non è associato ad alcun effetto avverso materno o fetale significativo a breve termine [21]. Questi risultati favorevoli sono stati dimostrati negli anni '70, ma anche in studi clinici condotti dopo il 1990, indicando che, anche con le moderne cure neonatali, gli steroidi prenatali sono utili. La terapia prenatale con corticosteroidi è raccomandata in tutte le gravidanze con minaccia di parto pretermine prima delle 34 settimane di gestazione, quando si prevede un'assistenza attiva al neonato. Sebbene vi siano limitati dati RCT sui neonati di età inferiore alle 25 settimane di gestazione, studi osservazionali suggeriscono che i corticosteroidi prenatali, insieme ad altre pratiche di gestione attiva, riducono la mortalità anche fino a 22 settimane [22], e le attuali linee guida hanno incorporato questi dati nelle loro raccomandazioni [23]. Nelle gravidanze tra le 34 e le 37 settimane di gestazione, gli steroidi prenatali riducono anche il rischio di morbilità respiratoria a breve termine, ma non la mortalità, mentre aumenta il rischio di ipoglicemia neonatale [24]; i benefici si riducono con l'aumentare della gestazione, mentre aumenta l'incidenza di ipoglicemia [25]. Nelle donne in travaglio pretermine spontaneo dopo 34 settimane, il trattamento con steroidi è controverso e sconsigliabile [26], poiché l'esposizione è associata a un rischio significativamente più elevato di esiti neurocognitivi avversi [27]. L'intervallo ottimale tra il trattamento e il parto è superiore a 24 ore e inferiore a 7 giorni. Oltre i 7-14 giorni, i benefici diminuiscono. In uno studio di coorte, l'effetto benefico della prima dose di steroidi prenatali sui neonati molto pretermine inizia entro un giorno, quindi la dilatazione avanzata non è una controindicazione [28]. Si discute ancora se gli steroidi debbano essere ripetuti 1 o 2 settimane dopo il primo ciclo per le donne con minaccia di travaglio pretermine. Una somministrazione ripetuta riduce il rischio di dover ricorrere al supporto respiratorio, ma non influisce sulla mortalità o su altri esiti sanitari gravi e riduce il peso alla nascita e la circonferenza cranica [29]. L'OMS raccomanda di prendere in considerazione una singola somministrazione ripetuta di steroidi se il parto pretermine non si verifica entro 7 giorni dalla somministrazione iniziale e se esiste un rischio elevato di parto pretermine nei 7 giorni successivi. Nessuno degli studi clinici ha mostrato un miglioramento degli esiti quando il ciclo ripetuto è stato somministrato dopo 32 settimane; un singolo ciclo ripetuto dovrebbe quindi essere limitato all'età gestazionale <32 settimane [30]. La maggior parte degli studi che mostrano benefici includono popolazioni miste di gravidanze singole e multiple, ma ci sono pochi studi sugli effetti dei corticosteroidi prenatali incentrati esclusivamente sulle gestazioni multiple. Gli steroidi sono farmaci potenti con molti effetti indesiderati. Se somministrati in modo appropriato, migliorano l'esito della gravidanza. In caso contrario, possono prevalere effetti collaterali, come la riduzione dose-dipendente della lunghezza fetale e della circonferenza cranica, l'alterazione della crescita placentare, l'apoptosi cerebrale e l'aumento del rischio di infezioni. Il follow-up a lungo termine dei bambini che hanno partecipato a studi condotti negli anni '70 è stato rassicurante; tuttavia, gli steroidi somministrati dopo la 34^ settimana sono associati a un esito negativo. Dati recenti provenienti dalla Finlandia fanno temere che qualsiasi steroide prenatale abbia un effetto negativo sui disturbi neurologici, cognitivi e comportamentali, soprattutto per i neonati nati a termine [31]. Sebbene questi dati siano stati ottenuti dal confronto tra coppie di fratelli e con analisi di regressione logistica, potrebbero essere falsati dalla presenza di contrazioni pretermine, che di per sé può essere un fattore di rischio per i deficit del neurosviluppo [32]. Gli steroidi dovrebbero essere somministrati solo alle donne che realmente partoriranno pretermine. Questa continua a essere una sfida, dato che il 40-50% delle donne che ricevono steroidi partorisce a termine [27]. L'uso non necessario di steroidi potrebbe essere ridotto attraverso una datazione accurata della durata della gestazione, la valutazione del rischio di parto pretermine, la limitazione dei cicli ripetuti a un singolo ciclo prima delle 32 settimane, l'evitamento degli steroidi nelle donne a rischio di parto pretermine tardivo e l'evitamento di un parto prematuro elettivo non necessario. L'attuale dosaggio di steroidi prenatali sembra essere elevato e il rilascio di betametasone acetato avviene lentamente per diversi giorni [33]. Tuttavia, un recente RCT francese, in cui una singola iniezione di betametasone è stata confrontata con due iniezioni a distanza di 24 ore l'una dall'altra (cura normale), ha mostrato una riduzione del 2,5% del fabbisogno di surfattante nel braccio con betametasone totale, ma nessuna differenza tra i gruppi nei tassi di mortalità o in altri esiti importanti [34]. Il BMI materno potrebbe essere un fattore confondente e sono necessari ulteriori studi. Lo stesso vale per gli studi sulla restrizione della crescita fetale precoce, in cui gli steroidi sono ampiamente utilizzati senza studi randomizzati che ne indichino l'efficacia.
-=== Raccomandazioni ===
-<note important>
-. Le madri ad elevato rischio di parto prematuro ad un'età gestazionale <28-30 settimane dovrebbero essere trasferite ad un centro per le cure perinatali con esperienza nella gestione della RDS (++).
-. Nelle donne con una gravidanza singola ed una cervice corta a metà gravidanza o con un precedente parto pretermine, si dovrebbe utilizzare un trattamento con progesterone vaginale per aumentare l'età gestazionale al momento del parto e per ridurre la mortalità e la morbilità perinatale (+).
-. Nelle donne con sintomi di travaglio pretermine, si dovrebbe prendere in considerazione la misurazione della lunghezza della cervice e l'analisi di specifici biomarcatori per evitare l'uso non necessario di farmaci tocolitici e/o steroidi prenatali (+).
-. Si deve offrire un singolo ciclo di corticosteroidi prenatali a tutte le donne ad elevato rischio di parto pretermine a partire dal momento in cui il parto è considerato potenzialmente possibile fino a 34 settimane complete di gestazione, idealmente almeno 24 ore prima del parto (++).
-. Un singolo ciclo ripetuto di steroidi può essere somministrato in caso di minaccia di parto prematuro prima delle 32 settimane di gestazione se il primo ciclo è stato somministrato almeno 1-2 settimane prima (+).
-. Il MgSO4 deve essere somministrato alle donne con parto imminente prima delle 32 settimane di gestazione (++).
-. Si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di farmaci tocolitici a breve termine nelle gravidanze molto pretermine per consentire il completamento di un ciclo di corticosteroidi prenatali e/o il trasferimento in utero ad un centro per le cure perinatali (+).
-</note>
-===== Stabilizzazione in sala parto =====
-Il parto è definito come il momento in cui il feto viene completamente espulso dalla madre, e questo è il momento in cui dovrebbe iniziare la tempistica [35]. Il personale che assiste al parto deve sapere come identificare i neonati che richiedono una gestione urgente delle vie aeree e l’insufflazione dei polmoni nei primi minuti dopo la nascita, al fine di stabilire gli scambi gassosi e ripristinare la gittata cardiaca. Le linee guida europee per la rianimazione [36] contengono protocolli su quando e come intervenire nei neonati che nascono in cattive condizioni di salute a causa dell'ipossia, ponendo l'accento sull'apertura delle vie aeree e sull'aerazione dei polmoni mediante pressione positiva. Per la maggior parte dei neonati pretermine a rischio di RDS è necessario un approccio separato, poiché non sono asfittici e con il tempo cercheranno di respirare da soli [37], ed è preferibile sostenere la normale transizione con interventi più delicati.
-Il momento del clampaggio del cordone ombelicale è un primo passo importante. Posticipare il clampaggio del cordone ombelicale (DCC), lasciare il tempo necessario per una trasfusione di placenta e stabilire l'aerazione polmonare prima del clampaggio porterà a una migliore transizione emodinamica. Dal 2010 si raccomanda di evitare il clampaggio immediato del cordone nei neonati pretermine e recentemente è emerso che un DCC di 30-60 secondi riduce sia la mortalità ospedaliera [38] sia l'esito combinato di morte o disabilità maggiore a 2 anni [39]. La mungitura del cordone ombelicale è stata raccomandata come alternativa quando la DCC non è possibile. Recenti revisioni sistematiche suggeriscono l'equivalenza in termini di benefici emodinamici e di risultati complessivi [40]; tuttavia, uno studio randomizzato è stato interrotto precocemente a causa di un eccesso di emorragie intraventricolari gravi nel sottogruppo di neonati di età inferiore alle 28 settimane di gestazione [41]. È inoltre possibile stabilizzare i neonati pretermine su tavoli di rianimazione appositamente adattati che consentono un'assistenza termica ottimale e la gestione delle vie aeree con il cordone ombelicale intatto [42], con una più rapida istituzione del supporto delle vie aeree e una durata più lunga della DCC senza la necessità di spostarsi in una stufa a soffitto separata. Tuttavia, non è ancora chiaro se ciò conferisca benefici complessivi alla maggior parte dei neonati che inizieranno a respirare spontaneamente prima che il cordone venga clampato.
-La stimolazione ripetitiva, come accarezzare la schiena, può essere utile per stabilire una respirazione regolare, con un miglioramento della saturazione osservato nei primi minuti dopo la nascita [43]. Anche una terapia precoce con caffeina potrebbe migliorare lo sforzo respiratorio [44], anche se sono necessari ulteriori studi prima di poter formulare raccomandazioni definitive [45]. Per i neonati pretermine che respirano spontaneamente, l'avvio della CPAP piuttosto che l'intubazione ridurrà il danno polmonare e la BPD [46]. Tradizionalmente, questa situazione viene gestita utilizzando una maschera facciale e un livello di CPAP di circa 5-6 cmH2O; tuttavia, non esistono prove solide per raccomandare un particolare livello di pressione [47]. Anche l’insufflazione sostenuta di routine dei polmoni alla nascita non dovrebbe essere eseguita, poiché non esistono prove di beneficio ma prove di danno nei soggetti di età inferiore a 28 settimane [48]. I dispositivi a T che consentono un attento controllo dei picchi di pressione inspiratoria e della PEEP sono considerati migliori dei palloni autogonfianti. Anche l'interfaccia tra il dispositivo CPAP e il bambino può essere importante. L'applicazione della maschera facciale da sola può essere sufficiente a indurre l'apnea attraverso il riflesso trigemino-cardiaco nei neonati che respirano spontaneamente [49]. Le interfacce nasali offrono un metodo alternativo per la somministrazione di CPAP alla nascita, ma ad oggi non esistono prove certe che il semplice cambio di interfaccia offra vantaggi clinici [50]. Recentemente, un sistema di erogazione di CPAP a flusso variabile con ago nasale di nuova concezione ha ridotto i requisiti di intubazione rispetto alla rianimazione standard con maschera e T-Piece [51]. È urgente lavorare ulteriormente per migliorare il design dell'interfaccia e le strategie per fornire un supporto respiratorio precoce ai neonati molto pretermine.
-Il riscaldamento e l'umidificazione dei gas utilizzati per la stabilizzazione sono ideali per prevenire la perdita di calore [52], ma la regolazione servoassistita della temperatura subito dopo la nascita non sembra conferire alcun vantaggio [53]. L'uso di fasce e cappucci di plastica sotto riscaldatori radianti per i neonati pretermine <32 settimane riduce l'ipotermia e il rischio di IVH [52]; tuttavia, l'uso di questi dispositivi in combinazione con materassi esotermici può potenzialmente causare surriscaldamento [54].
-Nei neonati di età inferiore alle 32 settimane di gestazione si riscontrano risultati significativamente migliori se la SpO2 raggiunge l'80-85% entro 5 minuti [55]. Inoltre, la bradicardia e soprattutto la bradicardia prolungata (FC <100 bpm per più di 2 minuti) combinata con una SpO2 insufficiente (<80%) entro 5 minuti aumenta il rischio di morte e di IVH [56]. Il monitoraggio del benessere dei neonati durante la transizione consiste nella valutazione di una frequenza cardiaca adeguata e di una saturazione che migliora in linea con i valori normali, aumentando dal 60% al 90% nei primi 10 minuti dopo la nascita. Può essere necessario fino a un minuto per avere letture affidabili della pulsossimetria per la FC e la SpO2. La frequenza cardiaca può essere contata rapidamente con l'auscultazione, che non è accurata come l'ossimetria o l'ECG [57]; tuttavia, non è chiaro se il segnale rapido della FC derivato dall'ECG conferisca un beneficio clinico significativo [58]. Gli operatori sono in grado di determinare quando la FC è inferiore a 60 o superiore a 100 bpm, il che è tutto ciò che serve [59]. Il monitoraggio della funzione respiratoria con sensori di flusso può fornire informazioni anche durante la stabilizzazione, identificando graficamente le perdite, l'ostruzione delle vie aeree e il volume corrente. Una recente metanalisi ha dimostrato una diminuzione dell'IVH quando si utilizza il monitoraggio della funzione respiratoria, ma sono necessarie ulteriori ricerche prima di poterlo raccomandare di routine [60].
-Deve essere disponibile una miscela di aria/ossigeno. Per i neonati a termine, la rianimazione che inizia con aria è la migliore, ma per i neonati pretermine <32 settimane, non è ancora chiaro quale dovrebbe essere il livello di ossigeno iniziale ideale, senza alcuna differenza negli esiti principali negli studi randomizzati [61]. La bradicardia prolungata e l'ipossia possono verificarsi nei neonati più piccoli avviati all'aria, per cui si ritiene che iniziare con una FiO2 intorno a 0,30 per i neonati di meno di 29 settimane di gestazione sia il miglior equilibrio tra evitare l'ipossiemia e causare stress ossidativo [62]. Uno studio recente ha dimostrato che iniziare con una FiO2 1,0 con un'attenta regolazione è stato più efficace nel ridurre il rischio di ipossiemia, senza aumentare il rischio di iperossemia, rispetto all'inizio con una FiO2 0,30, e la riduzione dell'ipossiemia ha aumentato lo sforzo respiratorio [63]. Una volta avvenuta la transizione e una volta che il neonato è stabile con la CPAP, alcuni centri offrono molto presto il surfattante rescue ai neonati più piccoli utilizzando la tecnica LISA per massimizzare la possibilità di evitare la MV [64].
-Quando i neonati rimangono apnoici e bradicardici, è necessario intubarli per stabilizzarli, ma questo avviene in una minoranza di casi. Purtroppo, con l'aumento dell'uso di supporti non invasivi, le capacità di intubazione stanno diminuendo [65]. Un regolare addestramento di simulazione con manichini [66] e l'uso della video-laringoscopia per intubazioni supervisionate possono essere d'aiuto [67]. Le intubazioni in sala parto sono di solito indicate nei neonati nati tra le 22 e le 24 settimane e queste intubazioni o quelle di emergenza sono di solito eseguite senza sedazione [68]. Se è necessaria l'intubazione, il corretto posizionamento del tubo endotracheale può essere rapidamente verificato mediante l'auscultazione e l'utilizzo di un dispositivo di rilevazione colorimetrica della CO2. Un basso volume corrente o HFOV e la somministrazione precoce di surfattante prima della conferma radiografica della RDS sono oggi la pratica raccomandata, basata su studi osservazionali [69].
-==== Raccomandazioni ====
-<note important> 1. Se le condizioni cliniche lo consentono, ritardare il clampaggio del cordone ombelicale per almeno 60 secondi (++). Solo quando ciò non è fattibile, considerare la spremitura del cordone ombelicale nei neonati con età gestazionale (GA) >28 settimane (+).
-.	Si dovrebbero utilizzare raccordi a T piuttosto che maschera e pallone (+).
-.	I neonati pretermine che respirano spontaneamente devono essere stabilizzati utilizzando CPAP (++). Se sono apnoici o bradicardici, iniziare a dare respiri mediante ventilazione. È consenso tra esperti iniziare con una pressione di CPAP di almeno 6 cm H20 e pressioni di picco inspiratorie di 20-25 cmH2O (+).
-.	L'ossigeno per la rianimazione deve essere controllato utilizzando un miscelatore. Utilizzare una FiO2 iniziale di 0.30 per i neonati con meno di 28 settimane di gestazione, 0.21-0.30 per quelli con 28-31 settimane e 0.21 per quelli da 32 settimane in poi. Gli aggiustamenti della Fi02 verso l'alto o verso   il basso devono essere guidati dalla pulsossimetria (+). Entro 5 minuti si dovrebbe raggiungere una SpO2 di almeno l’80%   (ed una frequenza cardiaca >100/min) (+).
-.	L'intubazione deve essere riservata ai neonati che non rispondono alla ventilazione a pressione positiva tramite maschera facciale o cannule nasali (++).
-.	Per ridurre il rischio di ipotermia, durante la stabilizzazione dei neonati di età inferiore alle 32 settimane di gestazione devono essere utilizzati sacchetti di plastica o pellicole occlusive sotto riscaldatori radianti e gas umidificati. Anche l'ipertermia deve essere evitata (++). </note>
-===== Terapia con surfattante =====
-La terapia con surfattante migliora la sopravvivenza e riduce lo pneumotorace; pertanto, svolge un ruolo essenziale nella gestione della RDS. Prima del 2013, il surfattante profilattico era raccomandato per i neonati più piccoli, in quanto migliorava la sopravvivenza negli studi clinici dell'era precedente alla CPAP. La somministrazione intratracheale di surfattante richiede abilità e può potenzialmente causare danni, in particolare quando si ventila senza controllare il volume corrente. L'inizio precoce della CPAP può evitare gli effetti dannosi dell'intubazione e della MV durante la fase di transizione e, dal 2013, le raccomandazioni prevedono l'uso del surfattante solo nei neonati che presentano segni clinici di RDS. L'obiettivo generale è quello di evitare la MV se possibile, cercando di somministrare il surfattante il più precocemente possibile nel corso della RDS, preferibilmente utilizzando i metodi LISA.
-==== Metodi di somministrazione del surfattante ====
-Il surfattante deve essere somministrato direttamente alla trachea e nella maggior parte dei primi studi è stato somministrato in bolo attraverso un tubo endotracheale, distribuito con IPPV seguita da un periodo di ventilazione di svezzamento. La tecnica IN-SUR-E, che prevede la somministrazione di un bolo di surfattante seguito da una breve ventilazione a sacco e da una rapida estubazione senza ventilazione continua, sembra ridurre il danno polmonare [70]. Il metodo migliore accettato è quello di utilizzare un catetere sottile per la somministrazione di surfattante ed evitare completamente il “bagging”, consentendo al neonato di mantenere la respirazione spontanea con la CPAP mentre il surfattante viene instillato gradualmente in piccole aliquote. Questo metodo, noto come somministrazione meno invasiva di surfattante (LISA) o somministrazione minimamente invasiva di surfattante, comporta una minore necessità di MV e una riduzione dell'esito combinato di morte o BPD, nonché una riduzione dell'IVH nei confronti   con IN-SUR-E a soglie di trattamento identiche [71]. Tuttavia, le metanalisi di studi multipli, singolarmente di piccole dimensioni, non ciechi e con bassa potenza statistica possono portare a sovrastimare i benefici del LISA [72]. Lo studio più ampio (OPTIMIST) ha randomizzato 485 neonati di 25-28 settimane con il controllo dell'intervento: LISA surfattante versus procedura simulata alla soglia di FiO2 del 30%. Sebbene non vi siano state differenze significative nell'esito primario di morte o BPD, si è registrata una riduzione significativa della BPD nei sopravvissuti a favore dei neonati trattati (37% vs. 45%) [73]. Tuttavia, non è chiaro se le differenze possano essere attribuite esclusivamente al metodo LISA, dal momento che è già noto l'effetto benefico del surfattante precoce rispetto a quello tardivo nella RDS e che due terzi dei neonati di controllo hanno ricevuto surfattante [73]. La tecnica LISA è stata ampiamente adattata in molte parti d'Europa e in ampi studi di coorte si sono registrati risultati clinici migliori [74]. In alcuni centri la profilassi LISA viene utilizzata anche per i neonati più piccoli, sebbene i benefici siano ancora in fase di valutazione negli studi clinici e vi siano preoccupazioni per gli effetti negativi legati alla laringoscopia, compresa la destabilizzazione che inevitabilmente si verifica durante la somministrazione di surfattante. È necessario un elevato livello di competenza per la procedura LISA, l'intubazione di soccorso e l'applicazione della CPAP [75]. Anche il follow-up a due anni di uno dei più grandi studi randomizzati rassicura sulla sicurezza della tecnica LISA [76]. Il salvataggio precoce con LISA ha anche il potenziale di ridurre i costi complessivi dell'assistenza [77].
-La laringoscopia per il surfattante LISA è indubbiamente scomoda, ma c'è una maggiore probabilità di episodi apnoici post-procedura che richiedono la PPV se si usa la sedazione [78]. In pratica, la facilità della procedura non sembra influenzata dall'uso di oppiacei, saccarosio orale o nessuna sedazione [79]. Sono in corso ulteriori studi clinici per valutare i benefici e i rischi della sedazione per il surfattante LISA (NCT05065424). Sarebbero ideali metodi alternativi per introdurre dosi adeguate di surfattante nel polmone in modo più delicato. Le maschere laringee possono essere utilizzate per somministrare il surfattante nei neonati [80]. Uno studio recente ha confermato la non inferiorità dell'IN-SUR-E in neonati pretermine di 800 g, probabilmente in relazione ai protocolli di sedazione per il posizionamento del tubo endotracheale [81].
-I moderni nebulizzatori sono in grado di aerosolizzare il surfattante, ma ad oggi gli studi sulla nebulizzazione non hanno dimostrato in modo convincente alcun miglioramento significativo nei neonati più piccoli, che dovrebbero trarre i maggiori benefici [82]. La deposizione faringea di surfattante alla nascita non comporta alcun miglioramento clinico [83].
-==== Quando trattare con il surfattante? ====
-Se si ritiene necessaria l'intubazione nell'ambito della stabilizzazione dei neonati pretermine, si deve somministrare il surfattante per favorire un'estubazione precoce [84]. La maggior parte dei neonati pretermine passa con successo alla CPAP, ma quelli affetti da RDS sviluppano un progressivo peggioramento della malattia polmonare, che si manifesta clinicamente con un aumento del lavoro respiratorio, rientramento sternale e un crescente fabbisogno di ossigeno per mantenere una saturazione normale. Seguendo il decorso naturale della RDS, il recupero spontaneo inizia solitamente dopo 48-72 ore e i neonati con malattia più lieve possono essere gestiti senza surfattante, evitando così il disagio della laringoscopia e i potenziali effetti deleteri dell'intubazione. I primi studi hanno dimostrato che il surfattante somministrato precocemente piuttosto che tardivamente nel corso della malattia funziona meglio in termini di riduzione del PNX nei neonati ventilati per RDS [84] e di evitare la MV se si utilizza la tecnica IN-SUR-E [85]. Ciò crea un dilemma per i neonatologi, poiché attualmente la gravità della RDS viene determinata clinicamente, utilizzando una combinazione di requisiti di FiO2, insieme alla valutazione del lavoro respiratorio e di altri segni di distress respiratorio insieme al grado di aerazione polmonare sulla radiografia (o ecografia) del torace, tutti fattori che possono essere influenzati dalla CPAP. Idealmente, prevedere la carenza di surfattante prima che il neonato si sia deteriorato consentirebbe una terapia con surfattante più precoce per i neonati sottoposti a CPAP e probabilmente comporterebbe una minore necessità di MV e un miglioramento degli esiti. La nostra precedente raccomandazione di utilizzare una FiO2 > 0,30 come soglia per il trattamento con surfattante si basava sull'osservazione dei tassi di fallimento della CPAP in base al fabbisogno di ossigeno postnatale precoce ed è supportata da dati più recenti [86]. In questi studi, la FiO2 a 2 ore di vita è stata utilizzata per prevedere il successivo fallimento della CPAP, definito come un fabbisogno di ossigeno del 50-60%. In uno studio simile più recente, il fallimento della CPAP è stato definito come un fabbisogno di ossigeno del 30% e quindi la previsione ottimale è stata ottenuta con una FiO2 a 2 ore fino al 23% [87]. Poiché la RDS è tipicamente progressiva nei primi giorni di vita, non sorprende che il cut-off della FiO2 per la somministrazione di surfattante debba essere specifico per l'età. Inoltre, l'uso della ventilazione nasale precoce e la consapevolezza che il semplice aumento della pressione media delle vie aeree probabilmente riduce i requisiti di FiO2, anche nei neonati con deficit di surfattante, contribuiscono al dibattito sul cut-off ottimale della FiO2 [88]. L'ecografia polmonare, con un addestramento adeguato, può offrire un modo alternativo di diagnosticare la RDS in una fase più precoce, senza apparentemente comportare il trattamento di un numero maggiore di neonati [89]. È ora disponibile anche un test rapido al letto del paziente per la ricerca dei componenti del surfattante nell'aspirato gastrico e sono in corso studi clinici su questo nuovo test point-of-care per determinare il fabbisogno di surfattante alla nascita [90]. Il dilemma se trattare con surfattante i neonati late-preterm e early-term con RDS viene affrontato nello studio SURFON ([[https://www.npeu.ox.ac|https://www.npeu.ox.ac]]. uk/surfon). L'evidenza attuale per i neonati più maturi con segni di RDS indica un rischio potenzialmente ridotto di mortalità, PNX, ipertensione polmonare persistente e durata del supporto respiratorio. Tuttavia, a causa dell'eterogeneità dei dati, non ci sono attualmente prove sufficienti per formulare raccomandazioni [91].
-==== Somministrazione ripetuta di surfattante ====
-In alcuni casi può essere necessaria più di una dose di surfattante. Molti neonati possono continuare la NIV anche quando è necessario il surfattante. Se si utilizza il poractant alfa, la necessità di ripetere il dosaggio può essere minimizzata utilizzando una dose iniziale maggiore di 200 mg/ kg [92]. Per gli altri surfattanti non sono disponibili dati di questo tipo. Preparazioni di surfattante In Europa sono attualmente disponibili tre surfattanti naturali (di origine animale). Il Beractant (Survanta), alla dose raccomandata di 100 mg/kg, richiede un volume di tensioattivo di 4 mL/kg. Bovactant (Alveofact) alla dose raccomandata di 50 mg/kg richiede un volume di 1,2 mL/kg. Poractant alfa (Curosurf) alla dose raccomandata di 100-200 mg/kg richiede un volume di dose di 1,25-2,5 mL/kg. Gli studi di confronto dimostrano un'efficacia simile tra i tensioattivi quando vengono utilizzati in dosi simili; tuttavia, vi è un vantaggio in termini di sopravvivenza quando il poractant alfa alla dose più elevata di 200 mg/kg viene confrontato con 100 mg/kg di poractant alfa o beractant [93]. Nuovi tensioattivi sintetici con analoghi delle proteine tensioattive si sono dimostrati promettenti negli studi clinici, annullando potenzialmente la necessità di animali nella produzione di tensioattivi, ma non sono ancora disponibili in commercio [94]. Anche l'uso di surfattante con aggiunta di budesonide può ridurre la BPD [95]. Sono in corso ulteriori studi, per i quali è necessario attendere i risultati prima di formulare raccomandazioni [[https://www.plusstrial.org|https://www.plusstrial.org]]).
-==== Raccomandazioni ====
-<note important>1.	Se un neonato prematuro <30 settimane di gestazione richiede l'intubazione per la stabilizzazione, è necessario somministrare il surfattante (+).
-.	I neonati con RDS che necessitano di trattamento dovrebbero ricevere una preparazione di surfattante di origine animale (++).
-.	LISA è la modalità di somministrazione di surfattante da preferire per neonati che respirano spontaneamente in CPAP (+)
-.	Il surfattante può essere somministrato attraverso maschera laringea nei neonati più maturi con peso > 1 kg (+).
-.	La dose iniziale di Poractant alfa è di 200 mg/kg   (migliore dl 100 mg/kg di Poractant alfa o 100 mg/kg di Beractant nella terapia rescue) (++).
-.	II surfattante deve essere somministrato precocemente in corso di malattia (++). Si prevede di trattare il peggioramento dei neonati con RDS quando la FiO2 è >0.30 con una pressione di CPAP ≥6 cm H20 o se l'ecografia polmonare suggerisce la necessità di surfattante (+).
-.	Una seconda, ed occasionalmente una terza dose di surfattante, devono essere somministrate se ci sono evidenze di RDS in corso, come persistente elevato fabbisogno di ossigeno ed altri problemi sono stati esclusi (++). </note>
-===== Supplementazione di ossigeno dopo la stabilizzazione =====
-Non ci sono cambiamenti rilevanti dal 2019 per quanto riguarda il perfezionamento delle precedenti raccomandazioni in relazione all'obiettivo della saturazione di ossigeno basate sui dati della NeOProm Collaboration [96]. Puntare a saturazioni più basse (85-89% vs. 91-95%) riduce il rischio di retinopatia grave della prematurità (ROP), ma a scapito di un aumento della mortalità (RR 1,17; 95% CI: 1,04-1,31) e della NEC. Le raccomandazioni rimangono quindi invariate, puntando a saturazioni tra il 90 e il 94% e fissando limiti di allarme tra l'89 e il 95%, anche se gli obiettivi ideali di saturazione di ossigeno sono ancora sconosciuti, in particolare per i neonati pretermine di oltre 30 settimane [97]. Non esistono dati scientifici a sostegno della scelta dei limiti di allarme. Noi siamo a favore di limiti di allarme stretti per prevenire le fluttuazioni dell'ossigenazione ed evitare l'ipossiemia o l'iperossigenazione. Recenti pubblicazioni hanno sottolineato una maggiore incidenza di ROP associata a intervalli di saturazione dell'ossigeno più elevati in terapia intensiva neonatale [98]. Pertanto, si raccomanda una rigorosa sorveglianza per la prevenzione e il trattamento precoce della ROP, soprattutto nei neonati pretermine alle età gestazionali più basse. Recentemente, uno studio svedese ha confermato che l'abbassamento dei target di saturazione è associato a una minore ROP, ma a un maggior rischio di NEC e a una maggiore mortalità [99]. Circa il 20% dei neonati con BPD svilupperà un'ipertensione polmonare. Non è ancora chiaro quale sia la strategia per il raggiungimento della saturazione di ossigeno ottimale per prevenire e/o supportare i neonati estremamente pretermine con ipertensione polmonare. Tuttavia, è stata osservata una riduzione del 50% dell'ipertensione polmonare associata alla BPD nei neonati di meno di 29 settimane di gestazione dopo che gli obiettivi di saturazione dell'ossigeno sono stati aumentati dall'88-92% al 90-95%, a sostegno dell'uso di obiettivi di saturazione più elevati in questi neonati [100]. L'affidabilità degli algoritmi servo-controllati per mantenere la saturazione di ossigeno entro intervalli definiti è stata testata in sala parto [101] e in neonati in MV [102] e NIV [103]. Il controllo automatico dell'ossigeno aumenta significativamente il tempo entro l'intervallo previsto, riducendo potenzialmente il carico di lavoro del personale infermieristico. Tuttavia, i benefici clinici a lungo termine devono ancora essere determinati.
-==== Raccomandazioni ====
-<note important> 1.	Nei neonati pretermine che ricevono ossigeno, il target di saturazione deve essere compreso tra il 90 e 94% (+).
-.	I limiti di allarme devono essere impostati tra l'89% e il 95% (+)
-.	Vedere gli standard clinici per lo screening e il trattamento della ROP nei neonati pretermine. </note>
-===== Supporto respiratorio non invasivo =====
-I neonati pretermine dovrebbero essere gestiti senza MV, ove possibile, e se necessario, il tempo di MV dovrebbe essere ridotto al minimo. La CPAP viene utilizzata con successo da oltre 50 anni per stabilizzare i neonati pretermine, sia in contesti ad alto che a medio-basso reddito [104]. La CPAP migliora il volume polmonare, soprattutto la capacità funzionale residua. L'aumento della pressione positiva di distensione delle vie aeree migliora l'ossigenazione, diminuisce le apnee e riduce il lavoro respiratorio. Pertanto, la CPAP è raccomandata come prima scelta per il supporto respiratorio primario e secondario [105-107]. Tuttavia, negli studi clinici vengono sempre più spesso testate modalità alternative di NIV che si contrappongono alla CPAP come gold standard. La CPAP prevede l'erogazione di gas, idealmente riscaldato e umidificato, con una pressione misurabile e controllabile che viene trasmessa tramite un'interfaccia, come le cannule nasali corte e morbide o una maschera, collegata saldamente al viso del bambino per creare una tenuta efficace. Le pressioni della CPAP sono tipicamente impostate tra 5 e 9 cmH2O. L'aumento della pressione delle vie aeree offre diversi vantaggi, tra cui la steccatura delle vie aeree superiori, il mantenimento dell'espansione polmonare e la prevenzione del collasso alveolare di fine espirazione. Altri vantaggi sono la riduzione del tasso di apnea, il miglioramento del volume corrente, l'aumento della capacità funzionale residua e la riduzione del lavoro respiratorio. Pressioni più elevate migliorano l'ossigenazione, ma potenzialmente aumentano il rischio di air leak. Una valvola in acqua o “CPAP a bolle”, per generare la pressione, provoca piccole fluttuazioni intorno alla pressione impostata che, secondo alcuni, offre l'ulteriore vantaggio di migliorare l’eliminazione della CO2 [108]. Quando si svezzano i bambini dalla CPAP, una riduzione graduale della pressione piuttosto che una cessazione improvvisa della CPAP ha maggiori probabilità di successo [109]. L'uso di un flussimetro per generare la CPAP ha il vantaggio teorico di ridurre il lavoro espiratorio della respirazione, anche se negli studi clinici non sono state evidenziate differenze cliniche importanti tra i vari dispositivi CPAP. La semplicità dei sistemi di CPAP a bolle d'aria ne consente l'uso in ambienti a basso reddito, con alcune evidenze di benefici rispetto all'ossigeno a flusso libero [104]. Le perdite tra l'interfaccia e il naso sono comuni sia con le maschere nasali che con le cannule, ma in misura minore con le cannule [110]. Tutte le interfacce CPAP comportano il rischio di distorsione facciale e di trauma nasale [111].
-La CPAP a due livelli, la Duo-PAP o la BIPAP sono varianti tra la CPAP e l'IPPV che utilizzano basse differenze di pressione tra le fasi inspiratorie ed espiratorie a PIP di 9-11 cmH2O a velocità di circa 20-40 al minuto con tempi inspiratori lunghi fino a 1,0 s. Non è dimostrato che la BIPAP conferisca un vantaggio rispetto alla CPAP e le eventuali differenze cliniche possono semplicemente riflettere una pressione media complessiva delle vie aeree più elevata [112]. I moderni ventilatori forniscono la NIPPV utilizzando pressioni simili a quelle utilizzate per la MV invasiva. Le sfide della NIPPV riguardano l'erogazione della pressione attraverso un sistema non sigillato, che è limitato dalle perdite all'interfaccia nasale e dalla tolleranza del neonato all’insufflazione di  gas nello stomaco. Le insufflazioni del ventilatore possono essere sincronizzate con la respirazione del bambino utilizzando una capsula addominale o sensori in linea. La sincronizzazione della ventilazione nasale migliora ulteriormente la stabilità respiratoria [113]. Recenti revisioni sistematiche che confrontano diverse modalità di NIV per il supporto respiratorio primario o per la post-estubazione hanno concluso che la NIPPV sincronizzata è la più efficace, riducendo la necessità di MV o di riventilazione nei neonati pretermine [114, 115].
-L'applicazione sovraglottica della HFOV nasale (nHFOV) è utilizzata in alcuni centri in Europa [116] ed è oggetto di ricerche in corso [117]. Le oscillazioni vengono apparentemente trasmesse fino ai polmoni [118]. La ventilazione regionale può essere simile tra nHFOV e CPAP, mentre il volume polmonare di fine espirazione può essere più elevato e l'omogeneità dell'aerazione leggermente migliorata durante nHFOV [119]. Ad oggi, quattro RCT hanno confrontato la nHFOV con la CPAP e una revisione sistematica suggerisce che la nHFOV riduce i tassi di intubazione rispetto alla CPAP [118]. Tuttavia, la metodologia di alcuni degli studi inclusi non è chiara riguardo alle modalità di esecuzione della nHFOV, rendendo difficile la replica degli studi e la formulazione di raccomandazioni concrete. Le cannule nasali ad alto flusso umidificate e riscaldate (HFNC) sono sempre più utilizzate come alternativa alla CPAP [120]. Con l'HFNC, il gas riscaldato/umidificato viene erogato alle narici con cateteri nasali appositamente progettati per non occludere le narici. In genere, si utilizzano flussi compresi tra 2 e 8 L/min, con lo svezzamento della portata determinato clinicamente dalla FiO2 che rimane bassa e da un giudizio sul lavoro respiratorio [121]. Sebbene l'HFNC generi indubbiamente una certa pressione di distensione faringea, questa non viene misurata e la modalità d'azione principale è probabilmente legata al condizionamento del gas e al lavaggio dello spazio morto rinofaringeo di CO2 [121]. Negli studi clinici, si è osservato che l'HFNC è equivalente alla CPAP per i neonati di età superiore a 28 settimane che interromponola MV, con una maggiore facilità d'uso e un minore trauma nasale [122], anche se ci sono meno prove per i neonati più piccoli. In un RCT di non inferiorità su larga scala, l'HFNC ha portato più spesso al fallimento del trattamento rispetto alla CPAP, ma la necessità di MV era simile [123], e l'inferiorità relativa a questo esito primario predefinito non deve essere necessariamente considerata inutile [124]. I medici dei centri che hanno familiarità sia con l'HFNC che con la CPAP sostengono che, con la crescente esperienza, l'HFNC può essere utilizzata come strategia di supporto iniziale, anche nei neonati più piccoli, e questo è supportato da recenti revisioni sistematiche [125, 126]. Riconoscendo le numerose caratteristiche positive dell'HFNC, tra cui il minor trauma nasale, la riduzione dello pneumotorace, la maggiore soddisfazione del paziente e la preferenza dei genitori e del personale infermieristico, una metanalisi più recente degli studi sull'HFNC raccomanda l'uso dell'HFNC come opzione di prima linea per il supporto respiratorio nei centri in grado di offrire la CPAP e/o la NIPPV come supporto [126]. Nei prossimi anni è probabile che la NIV venga ulteriormente perfezionata. Una migliore sincronizzazione con gli sforzi respiratori del bambino potrebbe essere un elemento centrale del moderno supporto ventilatorio. Questo potrebbe essere ottenuto utilizzando la tecnologia di assistenza ventilatoria regolata a livello neurale [127]. Un recente piccolo studio RCT suggerisce che la NIV-NAVA può essere efficace nel prevenire il fallimento dell'estubazione nei neonati pretermine, con una PIP più bassa dopo l'estubazione; tuttavia, lo studio non era potenziato per esaminare importanti risultati clinici [128]. Sono urgentemente necessari studi clinici più ampi sulla NAVA e su altre nuove modalità di supporto.
-===== Raccomandazioni =====
-<note important>
-.	La ventilazione con CPAP o (s)NlPPV deve essere iniziata a partire dalla nascita in tutti i bambini a rischio di RDS, come quelli <30 settimane di gestazione che non necessitano di intubazione per la stabilizzazione (++).
-.	La NIV con surfattante precoce mediante tecnica LISA è considerata la gestione ottimale per i neonati con RDS (+).
-.	Il sistema di erogazione di CPAP è di scarsa importanza; tuttavia, l'interfaccia deve essere costituita da cannule binasali corte o da una maschera con una pressione iniziale di circa 6—8 cm H20 (+). La possibilità di passare alla NIPPV ridurrà la necessità di VM invasiva in alcuni neonati (++).
-.	I dispositivi BIPAP non conferiscono alcun vantaggio rispetto alla sola CPAP (+). Tuttavia, la NIPPV sincronizzata, se erogata attraverso un ventilatore, può ridurre la necessità di ventilazione o la necessità di riventilazione dopo estubazione e può ridurre la BPD (+).
-.	L'HFNC può essere utilizzata come alternativa alla CPAP in alcuni neonati, con il vantaggio di un minor trauma nasale, a condizione che i centri abbiano accesso alla CPAP o alla NIPPV per coloro che non rispondono a questa modalità (+).
-</note>
-==== Strategie di MV ====
-Nonostante gli sforzi per mantenere il maggior numero possibile di neonati pretermine in NIV, circa la metà dei neonati di età inferiore a 28 settimane richiederà la MV e quelli che la richiedono hanno esiti peggiori [129]. Inoltre, circa la metà dei neonati di età inferiore a 28 settimane fallirà il primo tentativo di estubazione e anch'essi avranno esiti peggiori [130]. È importante che chi gestisce i neonati con RDS comprenda i principi della MV per ridurre al minimo il rischio di lesioni polmonari iatrogene. L'obiettivo della MV è quello di fornire gas ematici “accettabili” ventilando a volumi polmonari ottimali (concetto di “open lung”) evitando la sovradistensione e l'atelettasia. La sovradistensione polmonare aumenta il rischio di air leak e di enfisema polmonare interstiziale, mentre la ventilazione a pressioni non ottimali può causare atelettasie e un ripetuto stress meccanico polmonare, che a loro volta possono generare infiammazione e lesioni polmonari. I moderni ventilatori sono dotati di sensori di flusso che misurano il volume di gas in entrata e in uscita dal tubo endotracheale per aiutare a sincronizzare la MV con gli sforzi respiratori del neonato e possono essere utilizzati per limitare il supporto fornito per prevenire la sovradistensione polmonare. La ventilazione target di   volume (VTV) consente lo svezzamento in tempo reale della pressione man mano che la compliance polmonare migliora e comporta un minor tempo di ventilazione, minori perdite d'aria e una minore BPD [131]. L'impostazione di un volume corrente iniziale di circa 5 mL/kg con una PIP massima a un livello sicuro, circa 25-30 cmH2O, con aggiustamenti dei volumi correnti iniziali in base al giudizio sul lavoro respiratorio e alla valutazione delle emogasanalisi è solitamente semplice, ma può fallire se la perdita del tubo endotracheale è elevata. La regolazione della PEEP per mantenere un polmone aperto viene valutata trovando un punto in cui la FiO2 è al minimo con stabilità emodinamica e gas ematici accettabili. Il volume corrente richiesto varia intorno ai 5-7 mL/kg; il range tende ad aumentare con l'aumentare dell'età postnatale [132]. Le modalità di ventilazione che supportano ogni respiro spontaneo piuttosto che la IMV sincronizzata sono opportune, anche se non è possibile   utilizzare il volume targeting; può essere più sicuro utilizzare la IMV sincronizzata in cui la velocità di ventilazione è controllata dal medico [133]. Il targeting del volume può ridurre l’ipocapnia anche nei neonati più piccoli [134]. Sostenere gli sforzi respiratori del neonato con modalità in cui sia l'inspirazione che l'espirazione sono sincronizzate, come il supporto pressorio o la NAVA, può migliorare il comfort del paziente e facilitare lo svezzamento. Tuttavia, ad oggi, non sono state evidenziate differenze negli esiti clinici a lungo termine [135, 136].
-L'HFOV è una strategia di ventilazione che facilita gli scambi gassosi mediante la somministrazione di volumi di gas molto ridotti a ritmi rapidi a un polmone espanso in modo ottimale, utilizzando una pressione di distensione continua (CDP). Una metanalisi degli studi che confrontano la HFOV con la ventilazione convenzionale mostra una modesta riduzione della BPD; tuttavia, vi è una scarsità di dati provenienti da studi contemporanei che confrontano la HFOV con la VTV [137]. Per determinare la pressione di distensione ottimale in ambito clinico, è necessario individuare la pressione alla quale l'ossigenazione si deteriora quando si riduce gradualmente la pressione dopo completa l'espansione dei polmoni, con target a 1-2 cmH2O al di sopra di questa pressione, tenendo presente che, con il miglioramento della compliance, il polmone può diventare sovradisteso se la pressione impostata non viene ridotta [138]. Il target di volume nella HFOV riduce la variabilità della CO2 [139] e consente una ventilazione efficace con volumi correnti molto piccoli, che possono essere protettivi per i polmoni. Qualunque sia il sistema di ventilazione utilizzato all'interno di una singola unità, è importante che tutto il personale lo conosca. L'ossido nitrico inalato (iNO) è una terapia di provata efficacia per l'insufficienza respiratoria ipossiemica nei neonati a termine con ipertensione polmonare. Sebbene non vi sia un effetto significativo dell'INO sulla mortalità o sulla BPD nei neonati pretermine di età gestazionale inferiore alle 34 settimane [140], viene ancora spesso utilizzato per motivi fisiologici durante l'insufficienza respiratoria ipossica. L'iNO non dovrebbe essere utilizzato come panacea per i neonati con scarsa ossigenazione, poiché è un ossidante tossico. Tuttavia, per un piccolo sottogruppo di neonati pretermine, con un'anamnesi di oligoidramnios a metà trimestre, asfissia alla nascita e ipertensione polmonare documentata con grave distress respiratorio, un breve trattamento con iNO può determinare un rapido miglioramento dell'ossigenazione, consentendo di ridurre le impostazioni del ventilatore a livelli più sicuri [141].
-All'inizio della MV, il reclutamento polmonare può essere utilizzato per ottimizzare la PEEP, ma ci sono poche prove che influisca sull'esito [142]; tuttavia, il reclutamento polmonare prima della somministrazione di surfattante può portare al successo di un'estubazione precoce [143]. Una volta stabilizzati in MV e in presenza di uno sforzo respiratorio spontaneo dimostrabile, si dovrebbe iniziare immediatamente a pianificare lo svezzamento alla NIV [144]. Alcuni neonati richiedono un periodo di ventilazione molto breve, in particolare quelli con RDS dopo la terapia con surfattante, e si deve incoraggiare l'estubazione precoce anche dei neonati più piccoli che raggiungono basse impostazioni del ventilatore. Le dimensioni del neonato, l'assenza di restrizioni della crescita, il fabbisogno di ossigeno e i gas ematici possono contribuire a determinare il successo dell'estubazione [130]. Ritardare l'estubazione non migliora le probabilità di successo [145]. Le prove di CPAP con tubo endotracheale per prevedere la prontezza dell'estubazione non sono molto utili [146]. I modelli matematici per prevedere il successo dell'estubazione possono essere utili, ma il loro potenziale di miglioramento degli esiti deve ancora essere valutato [147]. L'estubazione è possibile a partire da quando la MAP raggiunge circa 7-8 cmH2O con la ventilazione convenzionale o una CDP di 8-9 cmH2O con la HFOV. L'estubazione a una pressione CPAP relativamente più alta di 7-9 cmH2O o alla NIPPV migliorerà le possibilità di successo [148], anche se al momento non ci sono dati a sostegno di un particolare livello di CPAP in termini di influenza sugli esiti a lungo termine [47].
-==== Terapia con caffeina ====
-Le metilxantine sono stimolanti respiratori e la terapia con caffeina è ormai un aspetto consolidato dell'assistenza respiratoria neonatale. Lo studio Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) ha confermato che la caffeina nella dose standard di 20 mg/kg di carico e 5-10 mg/kg di mantenimento al giorno per i neonati di peso inferiore a 1.251 g   staccati dalla MV o trattati per apnea, ha comportato una minore necessità di supporto respiratorio, una conseguente riduzione della BPD e un follow-up a lungo termine che ha mostrato anche un miglioramento degli esiti del neurosviluppo [149]. L'analisi di sottogruppo dello studio CAP ha mostrato risultati migliori con un trattamento precoce [150]. La profilassi con caffeina si è diffusa sulla base di studi di coorte, nonostante il rischio di bias, poiché il trattamento precoce è associato a esiti migliori [150, 151]. Gli studi randomizzati sulla profilassi con caffeina per i neonati estremamente pretermine sono scarsi e mostrano risultati contrastanti [152, 153], e sono attualmente in corso ulteriori studi che combinano la profilassi con la LISA. Dosi più elevate possono migliorare ulteriormente gli esiti respiratori, ma sono associate al rischio di effetti avversi come convulsioni o emorragia cerebellare. Un aumento graduale del dosaggio da 5 a 8 mg/kg/die nell'arco di diverse settimane può offrire le migliori possibilità di mantenere l'effetto terapeutico [154].
-==== Ipercapnia permissiva ====
-Il concetto di facilitare l'estubazione anticipata tollerando una lieve ipercapnia è di vecchia data [155]. Una recente revisione sistematica suggerisce che l'intervallo più sicuro per laCO2 è di circa 5-7 kPa (circa 37-52 mmHg), con l'ipocapnia nei neonati pretermine associata a un aumento del rischio di leucomalacia periventricolare e l'ipercapnia grave collegata a IVH, NEC, BPD e ROP [156]. L'ipercapnia permissiva consente potenzialmente di ridurre il volume corrente e di facilitare l'estubazione, anche se non ci sono prove convincenti che riduca la BPD. Il target ottimale diCO2 deve ancora essere determinato; tuttavia, l'opinione comune è che tollerare gradi modesti di ipercapnia sia ragionevole, purché il pH sia accettabile.
-==== Steroidi postnatali ====
-Nonostante gli sforzi, alcuni neonati sono difficili da svezzare dalla MV, con un evidente ciclo di infiammazione polmonare indotta dalla MV e un aumento del rischio di BPD. I corticosteroidi sistemici hanno un ruolo nell'interrompere questo ciclo per facilitare l'estubazione e migliorare gli esiti [157, 158]. Tuttavia, gli steroidi sono farmaci potenti, che aumentano il rischio di perforazione gastrointestinale e possono aumentare il rischio di problemi neurologici a lungo termine, in particolare se usati entro la prima settimana di vita. Un'analisi di metaregressione suggerisce che quanto maggiore è il rischio di BPD, tanto più la bilancia pende a favore dell'uso di steroidi per migliorare gli esiti complessivi a lungo termine [159]. Il regime a basso dosaggio di desametasone descritto nello studio DART sembra ottenere il miglior equilibrio tra efficacia clinica e minimizzazione del rischio di effetti collaterali a lungo termine [160, 161]. Anche l'idrocortisone profilattico a basso dosaggio per 10-15 giorni dalla nascita migliora le probabilità di sopravvivenza senza BPD e riduce la necessità di trattamento della PDA [162]. Le preoccupazioni relative agli effetti sulla crescita cerebrale nelle coorti osservazionali esposte all'idrocortisone postnatale possono essere spiegate dal fatto che i neonati erano più malati e ventilati più a lungo, piuttosto che da un effetto diretto dell'idrocortisone in sé [163]. Alcuni centri hanno già adottato l'uso precoce di routine di idrocortisone per migliorare gli esiti perinatali. Tuttavia, l'idrocortisone precoce di routine può avere un'interazione negativa con i potenziali alti livelli di cortisolo endogeno (se non misurati), che possono aumentare il rischio di IVH grave e di perforazione intestinale spontanea [164]. La profilassi con idrocortisone sembra promettente, ma sono necessari ulteriori studi prima di adottarla di routine per tutti i neonati pretermine, soprattutto quelli al di sotto delle 26 settimane di gestazione [165]. La profilassi con corticosteroidi per via inalatoria sarebbe un'alternativa logica e ci sono prove di una riduzione della BPD se la budesonide o il fluticasone per via inalatoria vengono iniziati fin dalla nascita [166, 167]. Lo studio più ampio sulla budesonide per via inalatoria ha mostrato un'inspiegabile maggiore mortalità nel gruppo trattato con steroidi per via inalatoria, inducendo quindi alla cautela nel raccomandare la profilassi di routine con steroidi per via inalatoria [168, 169].
-==== Dolore e sedazione ====
-I neonati pretermine possono chiaramente provare dolore e disagio. Esiste un equilibrio tra l'analgesia appropriata e gli effetti negativi della sedazione, in particolare quando si cerca di ridurre al minimo la durata della MV. La sedazione di routine per i neonati ventilati non è raccomandata [170]. Le intubazioni endotracheali in sala parto sono spesso emergenze e di solito non vengono eseguite in sedazione [68]. Tuttavia, per le intubazioni elettive in Terapia Intensiva Neonatale, la sedazione con un oppioide e un miorilassante consente un maggiore successo dell'intubazione al primo tentativo [171]. La sedazione per la LISA è discussa nella sezione dedicata al surfattante.
-===== Raccomandazioni =====
-<note important> 1.	La VM deve essere utilizzata nei neonati con RDS quando gli altri metodi di supporto respiratorio hanno fallito (++), La durata della VM deve essere ridotta al minimo (+).
-.	Le modalità di protezione polmonare, come la VTV o la ventilazione oscillatoria ad alta frequenza, dovrebbero essere la prima scelta nei neonati con RDS che richiedono la VM (++).
-.	Durante lo svezzamento dalla VM, è ragionevole tollerare un modesto grado di ipercapnia, purché il pH rimanga superiore a 7,22 (+). Evitare una pCO2 <4.7  kPa (35 mmHg) durante la VM per ridurre il danno cerebrale (+).
-.	Nei neonati pretermine, l’iNO deve essere limitato alta sperimentazione terapeutica in quelli cui è documentata un'ipertensione con grave distress respiratorio e deve essere interrotto in caso di mancata risposta (+).
-.	La caffeina (20 mg/kg di carico, 5-10 mg/kg di mantenimento) dovrebbe essere usata per facilitare lo svezzamento dalla VM (++). La somministrazione precoce di caffeina può essere presa in considerazione nei neonati ad alto rischio di necessità di VM come neonati pretermine in NIV (+).
-.	Un trattamento a scalare di breve durata di desametasone a basso dosaggio deve esse essere considerato per facilitare l'estubazione nei bambini che rimangono in VM dopo 1-2 settimane (+).
-.	Gli oppioidi devono essere usati selettivamente quando indicato dal giudizio clinico ed in base alla valutazione degli indicatori di dolore (++). L'uso di routine di infusioni di morfina o midazolam non è raccomandato nei neonati pretermine ventilati (++).
-</note>
-===== Monitoraggio e cure di supporto =====
-Il monitoraggio delle variabili fisiologiche nei neonati pretermine è una parte importante della qualità delle cure. La pulsossimetria dalla nascita può aiutare a titolare l'ossigeno. Nella Terapia Intensiva Neonatale devono essere disponibili la pulsossimetria e il monitoraggio ECG continui e un mezzo per misurare la PaCO2. Il rilevamento dellaCO2 espirata mediante dispositivi colorimetrici può confermare il corretto posizionamento dei tubi endotracheali. Il monitoraggio continuo della CO2 endotracheale conferma il corretto posizionamento del tubo e mostra l'andamento degli scambi gassosi. Il monitoraggio transcutaneo dell'ossigeno e dellaCO2 può fornire informazioni continue per il trend, ma le letture possono essere influenzate da altre condizioni come la sepsi [172]. I gas ematici arteriosi sono il gold standard e l'incannulamento arterioso ombelicale o periferico è necessario se i gas ematici sono regolari o se è richiesto un monitoraggio continuo della pressione sanguigna. Sono disponibili metodi di monitoraggio dell'ossigenazione cerebrale mediante spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) che consentono ai medici di rilevare e correggere l'ipossia cerebrale [173], anche se il miglioramento dei risultati deve ancora essere testato in ampi studi clinici. È essenziale un attento monitoraggio dei valori ematologici e degli elettroliti, idealmente utilizzando volumi di sangue molto ridotti. Devono essere disponibili ecografie portatili e un accesso 24 ore su 24 ai servizi di radiologia, necessari per confermare la diagnosi di RDS e garantire il corretto posizionamento di tubi e linee.
-==== Controllo della temperatura ====
-Il mantenimento di una temperatura corporea normale è una misura di qualità importante, poiché l'ipotermia al momento del ricovero è associata a esiti peggiori, indipendentemente dalle prestazioni dell'ospedale [174]. Nei neonati pretermine, l'avvolgimento immediato in un sacchetto di politene per alimenti o in un foglio di alluminio, il posizionamento sotto uno scaldino radiante e l'umidificazione dei gas sono misure efficaci per ridurre la perdita di calore. Dopo il ricovero, i neonati devono essere gestiti in incubatrici servocontrollate, inizialmente con un'umidità relativamente alta che può essere ridotta man mano che migliora l'integrità della pelle. Anche i periodi di cura pelle a pelle sono un mezzo efficace per mantenere la temperatura e dovrebbero essere incoraggiati, poiché massimizzano il legame e migliorano i tassi di crescita e di allattamento dei neonati VLBW [175].
-==== Antibiotici ====
-Le madri sono spesso trattate con profilassi antibiotica intrapartum se presentano un travaglio pretermine per ridurre il rischio di infezione da streptococco di gruppo B nel neonato [176]. Gli antibiotici vengono spesso somministrati anche ai neonati con RDS fino a quando non viene esclusa la sepsi; è importante adottare politiche per restringere lo spettro e ridurre al minimo la durata, poiché l'uso eccessivo di antibiotici è associato a effetti avversi, come l'aumento del rischio di NEC [177]. Le linee guida dovrebbero prevedere lo screening della sepsi solo in presenza di ulteriori fattori di rischio o segni di sepsi, ed è ragionevole sospendere gli antibiotici in scenari a basso rischio, come i neonati nati da parto cesareo elettivo. Se gli antibiotici vengono somministrati empiricamente, dovrebbe essere possibile sospenderli entro 36 ore se non vi sono evidenze cliniche o di laboratorio di sepsi [178].
-==== Somministrazione iniziale di fluidi e supporto nutrizionale ====
-I neonati più piccoli hanno perdite iniziali di acqua transcutanea molto elevate e l'acqua e il sodio si spostano dai compartimenti interstiziali a quelli intravascolari, rendendo difficile l'equilibrio dei fluidi. Le incubatrici umidificate piuttosto che i riscaldatori a soffitto aiutano a ridurre le perdite insensibili. I fluidi vengono iniziati a circa 70-80 mL/kg/die e gli aggiustamenti sono personalizzati in base all'equilibrio dei fluidi, alla variazione di peso e ai livelli di elettroliti nel siero. Una modesta perdita di peso all'inizio del periodo postnatale è normale. I regimi con una maggiore restrizione dei liquidi hanno risultati migliori, con riduzione di PDA, NEC e BPD [179]. Anche ritardare l'introduzione dell'integrazione di sodio oltre il terzo giorno o una perdita di peso del 5% migliorerà l'esito [180]. La nutrizione parenterale deve essere iniziata immediatamente, poiché l'alimentazione enterale è inizialmente limitata. L'inizio precoce di livelli più elevati di aminoacidi per via parenterale determina un minore fallimento della crescita postnatale e un aumento del bilancio proteico positivo [181]. Almeno 1,5 g/kg di proteine per via endovenosa e 1-2 g/kg di lipidi devono essere iniziati dal primo giorno e aumentati fino a un massimo di 3,5 g/kg di aminoacidi [182, 183]. Per i neonati stabili, è possibile iniziare precocemente una piccola quantità (0,5-1 mL/kg/h) di latte materno per avviare l'alimentazione enterale [184]. Non ci sono prove di un aumento della NEC con l'avanzamento delle poppate abbastanza rapidamente fino a 30 mL/kg/die nei neonati VLBW stabili [185]. Il latte materno è l'opzione preferita per l'inizio dell'alimentazione, ma se non è disponibile, il latte materno pastorizzato di una donatrice è migliore della formula per ridurre il rischio di NEC, ma comporta una crescita postnatale più lenta [186].
-==== Raccomandazioni ====
-**//(queste raccomandazioni sono solo generali ed indicative ed occorre quindi fare riferimento agli standard clinici e ai documenti specifici, che in caso di non completa uniformità rappresentano lo standard valido e riconosciuto; vengono qui riportate per sottolineare la specificità della patologia rispetto agli standard suddetti)// **
-<note important> 1. La temperatura interna deve essere sempre mantenuta tra 36.5°C e 37.5°C (++).
-. Nella  maggior parte dei neonati si dovrebbe iniziare una somministrazione di liquidi per via endovenosa pari a 70-80 mL/kg/die in un'incubatrice umidificata, anche se alcuni bambini molto immaturi possono aver bisogno di una quantità maggiore (+). I liquidi devono essere adattati in base ai livelli sierici di sodio, alla diuresi e alla perdita di peso (+). **(vedere standard clinico specifico)**
-. La nutrizione parenterale deve essere iniziata fin dalla nascita (+) **(vedere standard clinico specifico)**
-. L'alimentazione enterale con latte materno deve essere iniziata fin dal primo giorno se il bambino è emodinamicamente stabile (+) (vedere standard clinico specifico). **(vedere standard clinico specifico)**
-. Nei neonati con RDS, gli antibiotici dovrebbero essere usati con attenzione e devono essere sospesi precocemente quando si esclude la sepsi (++). **(vedere standard clinico specifico)**
-</note>
-===== Gestione della pressione arteriosa e della perfusione =====
-L'ipotensione e il basso flusso sanguigno sistemico sono associati a esiti avversi, sebbene le soglie per il trattamento della bassa pressione sanguigna non siano chiare e siano molto difficili da studiare [187]. L'ipotensione è associata all'ipossia cerebrale e più lunga è l'ipossia, maggiore è il rischio di IVH; tuttavia, l'aumento della pressione arteriosa con la dopamina può non modificare l'ossigenazione cerebrale [188]. Sono disponibili valori normali che mostrano una pressione arteriosa più bassa con la diminuzione della gestazione, ma che aumenta gradualmente nei primi giorni e un'ampia variazione ad ogni età gestazionale [189]. Una pressione arteriosa media più elevata dopo la nascita si ottiene con l'uso di steroidi prenatali, il ritardo del clampaggio del cordone ombelicale ed evitando la MV. L'ecocardiografia funzionale eseguita dal neonatologo richiede un addestramento, ma consente di valutare la causa dell'ipotensione, come l'ipovolemia, lo shunting duttale o la scarsa contrattilità del miocardio [190]. L'ipovolemia è probabilmente sovradiagnosticata e la somministrazione di boli salini è associata a esiti peggiori [191]. La dopamina è più efficace della dobutamina nell'aumentare la pressione arteriosa nei neonati ipotesi, anche se l'adrenalina può essere una scelta più razionale in presenza di una ridotta funzione ventricolare [192]. Anche l'idrocortisone è un inotropo efficace e dovrebbe essere preso in considerazione per i neonati estremamente pretermine che sono a rischio di bassi livelli di cortisolemia [193].
-Tutti i neonati iniziano la loro vita con un dotto arterioso pervio che nella maggior parte dei casi si chiude spontaneamente, ma la persistenza del PDA e i suoi potenziali effetti avversi rimangono più elevati tra i neonati meno maturi. Un PDA emodinamicamente significativo aumenta l'edema polmonare e riduce la gittata cardiaca sistemica, poiché le resistenze vascolari polmonari  (PVR) si riducono gradualmente dopo la nascita. Sebbene la CDP riduca l'edema polmonare e i farmaci inotropi possano migliorare la contrattilità cardiaca, la chiusura precoce del dotto rimane auspicabile. Il PDA che richiede la chiusura medica è associato a un aumento del rischio di morte, BPD, IVH e NEC. Recenti studi di coorte di grandi dimensioni suggeriscono che uno screening attivo e precoce del PDA può ridurre l'emorragia polmonare e la mortalità ospedaliera [194] e diminuire il rischio di BPD [195]. L'ibuprofene, l'indometacina o il paracetamolo inducono la chiusura del PDA e le differenze di efficacia tra i singoli farmaci o la via di somministrazione possono essere dovute alla variazione della popolazione [196-198]. L'ibuprofene e in particolare l'indometacina aumentano il rischio di perforazione ed emorragia gastrointestinale e il rischio di insufficienza renale. Sebbene il paracetamolo possa causare tossicità epatica e polmonare a causa del danno ossidativo e l'esposizione prenatale possa predisporre a problemi neuropsichiatrici nella prima infanzia, i pochi studi di follow-up sui neonati che hanno ricevuto paracetamolo subito dopo la nascita non hanno confermato effetti avversi significativi [199]. Il trattamento di routine dei neonati pretermine per promuovere la chiusura del PDA non è considerato una buona pratica [200]. La gestione in attesa del PDA rispetto al trattamento è oggetto di studi clinici [201], così come il trattamento precoce con paracetamolo. La legatura chirurgica è necessaria solo se la terapia medica è fallita e il PDA causa problemi clinici significativi [202].
-Anche il mantenimento di una concentrazione ragionevole di emoglobina è importante e il clampaggio tardivo del cordone contribuisce a questo obiettivo. Studi randomizzati che confrontano concentrazioni di emoglobina più basse rispetto a quelle più alte (circa 1-2 g/dL in meno) dimostrano che soglie trasfusionali più basse riducono la necessità di trasfusioni di sangue senza influire sugli esiti ospedalieri e studi randomizzati controllati più recenti hanno rilevato esiti simili a lungo termine [203, 204]. Le soglie proposte in queste linee guida si avvicinano quindi alle soglie più basse utilizzate in questi studi [205].
-==== Raccomandazioni ====
-**//(queste raccomandazioni sono solo generali ed indicative ed occorre quindi fare riferimento agli standard clinici e ai documenti specifici, che in caso di non completa uniformità rappresentano lo standard valido e riconosciuto; vengono qui riportate per sottolineare la specificità della patologia rispetto agli standard suddetti)// **
-<note important> 1.	Il trattamento dell'ipotensione è raccomandato in presenza di segni di scarsa perfusione tissutale, come oliguria, acidosi e ridotto riempimento capillare (+). Il trattamento dipende dalla causa. **(vedere standard clinico specifico)**
-.	Quando si decide di tentare la chiusura farmacologica di un PDA emodinamicamente significativo, è possibile utilizzare indometacina, ibuprofene o paracetamolo con un'efficacia simile (+). Il paracetamolo è da preferire in presenza di trombocitopenia o di preoccupazioni per la funzione renale (+). **(vedere standard clinico specifico)**
-.	Le soglie per la trasfusione di globuli rossi nei neonati possono essere fissate a 12 g/dL (HCT 36%) per quelli con gravi malattie cardiorespiratorie, 11 g/dL (HCT 30%) per quelli ossigeno-dipendenti e 7 g/dl (HCT 25%) per i neonati stabili oltre le 2 settimane di vita (+). **(vedere standard clinico specifico)** </note>
-===== Varie =====
-Il distress respiratorio grave resistente alla terapia dovuto a malformazioni, displasia alveolo-capillare, mutazioni dannose, tra cui SP-B, ABCA3 o TTF-1, o dovuto a un'estrema immaturità strutturale esula dall'ambito di queste linee guida. D'altra parte, la terapia con surfattante è stata segnalata come utile in altre situazioni gravi in cui si verifica l'inattivazione secondaria del surfattante, come nella polmonite [206], nell'emorragia polmonare [207] o nella sindrome da aspirazione di meconio [208]. Il surfattante è stato sperimentato anche in neonati pretermine con BPD in evoluzione che rimangono in MV a 2 settimane di età. Sebbene non sia stata riscontrata una riduzione della BPD a 36 settimane, i neonati trattati con surfattante hanno avuto meno episodi di riospedalizzazione nel primo anno di vita [209]. La terapia di routine con surfattante non è raccomandata nei neonati con ernia diaframmatica congenita [210].
-==== Raccomandazioni ====
-<note important> 1.	Il surfattante può essere utilizzato per la RDS complicata da polmonite congenita (+).
-.	La terapia con surfattante può migliorare l’ossigenazione in seguito ad emorragia polmonare (+).
-.	Il surfattante può migliorare l'ossigenazione nei neonati con grave sindrome da aspirazione di meconio (+).
-</note>
-===== APPENDICE METODOLOGICA =====
-Questo documento, strutturato come Standard Clinico Assistenziale, si basa, come i precedenti documenti,  sulle linee guida originali sul trattamento della RDS (aggiornamento 2022): European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome: 2022 Update. D. G. Sweet, V.P. Carnielli, G. Greisen,  M. Hallman, K. Klebermass-Schrehof, E.Ozek, A. te Pas, R. Plavka, C. C. Roehr, O.D. Saugstad, U. Simeoni, C.P. Speer, M. Vento, G.H.A. Visser, H.L. Halliday. Neonatology 2023;120:3–23.
-La linea guida è stata valutata con AGREE II. L’adattamento locale è stato effettuato per ottenere un più elevato grado di condivisione ed un’implementazione delle raccomandazioni più completa e aderente alle necessità cliniche, assistenziali ed organizzative locali. L’adattamento è stato effettuato seguendo la metodologia GRADE [5]. I principali punti di adattamento riguardano infatti l’introduzione della forza delle raccomandazioni secondo il sistema GRADE, a differenza delle linee guida originali che riportano i livelli di prova e la forza delle raccomandazioni seguendo lo schema SIGN. I livelli di prova originali sono stati comunque utilizzati per valutare la qualità delle prove a sostegno di ogni raccomandazione. La ricodifica degli originali LoE e della forza delle raccomandazioni è stata effettuata secondo il GRADE con il seguente schema:
-{{:schema_grade_2_rds.jpg?500}}
-La parte testuale è la traduzione integrale dall’originale linea guida, mentre le raccomandazioni rappresentano il nucleo dello Standard Clinico Assistenziale e sono quindi la parte operativa del documento.
-===== ALLEGATI =====
-==== Allegato 1. Modalità di somministrazione del surfattante ====
-**Preparazione farmacologica:** Curosurf f 80 mg/ml. Fiale da 1.5 ml=120 mg e 3 ml=240 mg
-**Modalità di somministrazione:** bolo unico per via endotracheale nel tubo endotracheale tramite siringa (o sondino).
-Dopo la somministrazione ventilare con pallone a basso flusso (< 2 l/min) e con la minima pressione necessaria per ottenere un’adeguata espansione toracica per circa 1 minuto.
-Dopo la somministrazione evitare se possibile aspirazioni tracheali per 4-6 ore. Regolare la FiO2per mantenere la SatO2nel range ottimale; se la FiO2pre-surfattante è >0.50, dimezzarla subito dopo la somministrazione per evitare picco di iperossia; se la FiO2pre-surfattante è ≤ 0.50 riduzione meno drastica. Regolare la PIP in base al Tidal Volume (VT).
-**Complicanze:**
-•	Transitorio peggioramento di ossigenazione e ventilazione (pO2e pCO2)
-•	Distribuzione asimmetrica del surfattante per mal posizionamento del tubo endotracheale
-•	Ostruzione del tubo endotracheale Edema polmonare emorragico/emorragia polmonare (quasi sempre concomitante ad ampio PDA)
-•	Reflusso di surfattante nel tubo endotracheale
-•	Bradicardia / tachicardia
-•	Aumento delle secrezioni nelle vie aeree; rischio di ostruzione
-===== BIBLIOGRAFIA DELLA LINEA GUIDA =====
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